Un antidoto agli inibitori del Fattore Xa sta facendo grandi progressi negli studi clinici: Andexanet alfa. I nuovi risultati sono stati presentati al Congresso dell’American College of Cardiology a San Diego: Secondo questi, l’antidoto può anche ottenere un’inversione rapida e quasi completa dell’anticoagulazione nei pazienti che assumono rivaroxaban.
Milioni di persone sono già in trattamento con gli inibitori del Fattore Xa ed è probabile che il mercato degli anticoagulanti continui a crescere. Questo aumenta anche l’interesse dei produttori di poter finalmente offrire antidoti specifici efficaci contro i nuovi anticoagulanti orali. Si stima che circa l’1-4% delle persone trattate con inibitori del Fattore Xa subisca un’emorragia grave ogni anno, e un altro 1% richiede un intervento chirurgico d’emergenza. Per entrambe le situazioni, è urgente un antidoto specifico per invertire rapidamente l’anticoagulazione.
Una soluzione di questo tipo è promessa dal nuovo antidoto Andexanet alfa, che agisce come una sorta di “esca” per gli inibitori del Fattore Xa nel sangue. La molecola ricombinante assomiglia al fattore Xa umano (ma non ha la sua funzione di coagulazione). In questo modo, “attira” l’agente anticoagulante che circola nel sangue e si lega ad esso con elevata affinità e in modo competitivo. L’anticoagulazione si inverte rapidamente, poiché gli inibitori non sono più in grado di agganciarsi e bloccare il fattore Xa umano. In futuro, Andexanet alfa dovrebbe poter essere utilizzato sia a breve termine, attraverso la somministrazione di un bolo endovenoso, sia a lungo termine, aggiungendo un’infusione prolungata. Ciò consente il suo utilizzo in diversi scenari clinici.
Programma ANNEXA™
Il cosiddetto programma ANNEXA™ consiste in vari studi randomizzati e controllati di fase III che utilizzano endpoint accettati dalla FDA.
Per la prima parte dello studio ANNEXA-A, in cui l’antidoto è stato testato contro apixaban in 33 volontari sani e dosato come singolo bolo endovenoso, è stato possibile presentare un effetto significativo (inversione dell’effetto di apixaban da due a cinque minuti dopo il bolo di circa il 94%). La tollerabilità è stata molto buona, con solo tre lievi reazioni all’infusione. All’inizio di aprile, il produttore ha annunciato che anche la seconda parte dello studio, in cui Andexanet è stato somministrato in bolo e in infusione continua per mantenere l’inversione dell’anticoagulazione, ha raggiunto gli endpoint stabiliti. L’effetto è quindi persistito durante l’infusione continua di due ore.
Inoltre, esistono quattro studi separati di fase II su volontari sani, che hanno anche dimostrato che l’antidoto inverte immediatamente e in modo persistente l’effetto degli anticoagulanti (oltre ad apixaban e rivaroxaban, è stato testato anche edoxaban). La tollerabilità è stata buona, non si sono verificati eventi trombotici nel totale dei 140 partecipanti.
Effetto antidoto contro rivaroxaban
I risultati presentati al Congresso ACC riguardano ANNEXA-R, uno studio di fase III che testa l’effetto dell’antidoto al rivaroxaban. Analogamente allo studio ANNEXA-A, il disegno è in due parti, con una somministrazione a breve termine e una a lungo termine. Nella prima parte, sono stati inclusi 41 volontari sani di età compresa tra 50 e 75 anni. Hanno ricevuto rivaroxaban 20 mg/d per quattro giorni e poi – quattro ore dopo l’ultima dose di rivaroxaban, cioè al momento della massima concentrazione plasmatica (Cmax) – o andexanet come bolo i.v. da 800 mg o placebo in un rapporto 2:1.
L’efficacia è stata valutata utilizzando endpoint di biomarcatori. L’endpoint primario era il livello di anti-fattore Xa da due a cinque minuti dopo il bolo (rispetto al livello di picco prima della somministrazione del bolo). Gli endpoint secondari includevano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban non legato e i livelli di generazione di trombina (determinati dal potenziale di trombina endogena [ETP]).
Inversione significativa dell’anticoagulazione
In totale, 27 pazienti hanno ricevuto andexanet e 14 persone hanno ricevuto un placebo. L’endpoint primario è stato raggiunto con un’elevata significatività statistica e in breve tempo – inoltre, il farmaco è stato ben tollerato. In particolare, Andexanet ha ridotto l’attività di rivaroxaban di oltre il 90% nel punto di misurazione più basso. Un numero significativamente maggiore di persone ha raggiunto questo nadir con l’antidoto (n=26) rispetto al placebo (n=0), p<0,0001. Anche il rivaroxaban non legato è stato ridotto in modo altamente significativo nel sangue rispetto al placebo. L’ETP, a sua volta, è aumentata significativamente con l’antidoto, raggiungendo livelli normali di generazione di trombina in 26 dei 27 soggetti entro 10 minuti dal bolo. Non si sono verificati effetti collaterali gravi o severi, né eventi trombotici.
Nella seconda parte di ANNEXA-R, circa 40 soggetti sani riceveranno un bolo di 800 mg di andexanet seguito da un’infusione continua di 8 mg/min per 120 minuti oppure un placebo dopo la stessa fase iniziale con rivaroxaban. I risultati dovrebbero essere pubblicati quest’anno.
Studio di conferma in corso
Nell’ambito del deposito accelerato previsto per la fine del 2015, è in corso anche uno studio di fase IV per valutare i risultati clinici di andexanet nei pazienti con emorragie acute gravi. Sulla base dell’inversione immediata e quasi completa dell’anticoagulazione in ANNEXA-A e ANNEXA-R, si prevede fortemente che andexanet sarà il primo antidoto universale specifico a ricevere l’approvazione contro gli inibitori del fattore Xa. Ha già ottenuto lo status di farmaco orfano alla fine di febbraio 2015.
Fonte: Collegio Americano di Cardiologia 14-16 marzo 2015, San Diego
CARDIOVASC 2015; 14(3): 34-35
