Approccio pratico basato su casi concreti

I valori epatici elevati devono sempre essere presi sul serio e chiariti, perché solo così è possibile trattare la causa e prevenire la graduale progressione della malattia epatica. Questo articolo offre una panoramica degli attuali standard di Buona Pratica Clinica.

La condizione del nostro organo metabolico centrale, il fegato, è mappata in ogni diagnostica di laboratorio di base e viene quindi incontrata dal medico ogni giorno. Se vengono rilevati valori epatici elevati, tuttavia, spesso c’è incertezza riguardo a ulteriori chiarimenti. La varietà di cause epatiche, biliari ed extraepatiche si contrappone non di rado a lievi elevazioni di laboratorio e a pazienti asintomatici. Questo scoraggia ulteriori diagnosi. Tuttavia, se non viene trattato, un processo infiammatorio cronico può portare al rimodellamento cirrotico del fegato e alle complicazioni che ne derivano. Chiarire le cause, la maggior parte delle quali può essere trattata o influenzata, è quindi il passo centrale per prevenire la progressione della malattia epatica acuta in malattia epatica cronica o della malattia epatica cronica in malattia epatica cirrotica.

Una semplice diagnosi di base, che può essere effettuata in ogni studio medico di base, permette già una prima categorizzazione efficiente e quindi un’ulteriore diagnosi razionale. Questa procedura verrà ora presentata come esempio.

Diagnostica epatologica di base

Ogni work-up epatologico inizia con il rilevamento dei valori epatici completi, l’anamnesi, l’esame clinico e l’ecografia epatica (Tab. 1). Nelle malattie del fegato, l’anamnesi fornisce spesso l’indizio centrale dell’eziologia ed è quindi considerata il singolo esame più importante per chiarire i valori epatici elevati. L’esame clinico può anche rivelare le stigmate della malattia epatica cronica, come i naevi a ragno, l’eritema palmare, ecc. Infine, l’ecografia risponde alla domanda sulla presenza di rimodellamento cronico o cirrosi. Inoltre, chiarisce le cause vascolari come la trombosi della vena porta, diagnostica la steatosi o addirittura i tumori e, nel caso di costellazioni colestatiche di laboratorio, decide se la colestasi è effettivamente presente.

La chimica di laboratorio distingue tra i valori che indicano un danno epatico e quelli che forniscono informazioni sulla funzionalità epatica. Quest’ultimo è rappresentato dai parametri di sintesi Quick (INR) e albumina, nonché dal parametro di escrezione bilirubina e può essere limitato nella cirrosi epatica, ma anche nell’insufficienza epatica acuta.

Il danno epatobiliare acuto o cronico può essere manifestato dall’innalzamento dei parametri delle transaminasi e della colestasi. Le transaminasi GOT (=AST) e GPT (=ALT) indicano infiammazione delle cellule epatiche (epatite) o necrosi. Nella maggior parte dei casi, la GPT specifica del fegato è l’elevazione principale; in caso di alcol o altre cause tossiche, tuttavia, la GOT è tipicamente elevata. La fosfatasi alcalina (AP) e la gamma-glutamiltransferasi (γGT) costituiscono i parametri della colestasi. Entrambi i valori devono sempre essere considerati insieme, in quanto un aumento isolato di AP può essere dovuto anche a malattie ossee e un aumento isolato di γGT può essere dovuto a una serie di cause non specifiche che non richiedono ulteriori chiarimenti.

L’aumento della bilirubina ha un ruolo speciale, in quanto può indicare la colestasi (post-epatica) così come l’epatite acuta o la compromissione della funzione epatica (intraepatica). Se si verifica in modo isolato e con un coinvolgimento indiretto, di solito è dovuto all’emolisi (preepatica) o alla malattia di Meulengracht.

La chimica di laboratorio può distinguere un “modello infiammatorio epatocellulare”, con transaminasi elevate, da un “modello colestatico”, con parametri di colestasi elevati [1,2]. Diverse diagnosi differenziali possono essere incluse in entrambi i modelli (Tabella 2). Queste diagnosi differenziali possono essere ulteriormente suddivise eziologicamente dalla valutazione ecografica dei dotti biliari. Inoltre, la diagnosi di base permette di stabilire se si tratta di una malattia acuta, possibilmente sintomatica, con valori spesso molte volte superiori alla norma superiore, oppure di una costellazione cronica, per lo più asintomatica, con un lieve aumento dei valori epatici e se è già presente una cirrosi epatica e una limitazione della funzione epatica. Più alti sono i valori epatici, più ampia deve essere la diagnosi differenziale fin dall’inizio [1].

La diagnostica di base in questo caso rivela una malattia acuta, sintomatica e itterica, con transaminasi marcatamente elevate e nessun danno parenchimale epatico cronico. Una causa colestatica dell’ittero – sebbene presumibile in una donna sintomatica di 40 anni – non è presente né ecograficamente né nella costellazione di laboratorio: Esiste un “modello infiammatorio epatocellulare”. Questa costellazione può essere riassunta come epatite acuta.

Nell’epatite acuta, bisogna sempre prestare attenzione alle indicazioni di un decorso fulminante con insufficienza epatica acuta. Questo si manifesta come una disfunzione epatica acuta, che può essere letta in modo più diretto dal calo del valore Quick, con la contemporanea comparsa di un’encefalopatia epatica. Questo richiede il ricovero immediato in un centro di epatologia per valutare la necessità di un trapianto di fegato. Nel caso presente, tuttavia, con un valore di Quick normale e un paziente neurologicamente normale, non ci sono indicazioni in tal senso.

Dal punto di vista eziologico, l’intero spettro delle diagnosi differenziali deve essere preso in considerazione nell’epatite acuta, perché quasi tutte le malattie del fegato possono manifestarsi anche in modo acuto. Per molte eziologie, la diagnosi primaria può essere ridotta a uno o due marcatori sierologici (Tabella 3). Se la diagnosi non può essere fatta con questi marcatori, possono essere necessarie ulteriori indagini come la puntura del fegato o l’imaging trasversale. Poiché molte malattie lasciano dietro di sé modelli istologici tipici di danno, la puntura del fegato dovrebbe essere usata generosamente come strumento diagnostico aggiuntivo in caso di ambiguità diagnostica nell’epatite acuta.

Nel caso in questione, la diagnostica di base non ha rivelato alcuna evidenza di epatite alcolica, tossicità da farmaci, sepsi o insufficienza cardiaca; le cause vascolari non sono state trovate ecograficamente. Sono state aggiunte le seguenti diagnosi per chiarire l’epatite virale, le malattie autoimmuni ed ereditarie del fegato:

In base ai risultati, si può fare una diagnosi di infezione acuta da virus dell’epatite E. È tipicamente causata dal consumo di carne di maiale e di selvaggina non sufficientemente cotta, guarisce nei pazienti immunocompetenti e quindi richiede solo una terapia sintomatica nel caso in questione. Il numero di casi di epatite E è aumentato in modo significativo negli ultimi anni – soprattutto a causa di una maggiore attenzione diagnostica – ed è superiore al numero di casi di epatite A [3]. Pertanto, l’epatite E dovrebbe essere chiarita già nella diagnosi primaria di epatite acuta.

In generale, l’epatite virale è la diagnosi differenziale più importante dell’epatite acuta, oltre al danno tossico. I fattori scatenanti possono essere tutti i virus dell’epatite, che devono essere testati di conseguenza. Solo l’epatite D, che può manifestarsi solo come coinfezione o superinfezione con un’infezione da virus dell’epatite B esistente, richiede il test solo quando viene rilevata una positività dell’HBsAg. Mentre i viaggi e l’anamnesi alimentare forniscono indizi per l’epatite A ed E a trasmissione oro-fecale, l’epatite B e C possono essere prese in considerazione nei pazienti che fanno uso di droghe, che hanno un comportamento sessuale a rischio o che hanno contatti professionali con il sangue.

Nel caso in questione, l’infezione da EBV e CMV sono state escluse come cause altrettanto comuni di epatite acuta. Con i normali marcatori sierici del metabolismo del ferro e del rame, l’emocromatosi e la malattia di Wilson possono essere considerate sufficientemente improbabili. Il rilevamento di autoanticorpi o di IgG elevate nel laboratorio di immunologia indicherebbe un’epatite autoimmune (AIH); una malattia che si riscontra tipicamente in pazienti di mezza età con possibili altre malattie autoimmuni. Una biopsia epatica è formalmente necessaria per confermare la diagnosi; i risultati istologici, come le IgG, gli autoanticorpi e l’esclusione dell’epatite virale, sono inclusi in un punteggio per stabilire la diagnosi [4]. La terapia dell’AIH si basa sull’immunosoppressione con corticosteroidi e azatioprina.

In questo caso, sono soprattutto i parametri della colestasi ad essere elevati. In questa costellazione, l’ecografia è lo strumento diagnostico centrale per differenziare le malattie con colestasi meccanica dalle epatopatie colestatiche senza colestasi visibile. Questo determina l’ulteriore procedura: una colestasi meccanica suggerisce diagnosi differenziali come tumori, calcoli o strozzature e quasi sempre richiede una ERCP diagnostico-terapeutica con drenaggio della bile. Se necessario, si aggiungerà l’endosonografia o l’imaging trasversale (MCRP o TC) per una valutazione più accurata. Un ruolo particolare è svolto dalla colangite sclerosante primaria (PSC), che colpisce tutti i dotti biliari e può presentarsi sia con che senza stenosi dominante e colestasi consecutiva.

Un quadro colestatico senza colestasi ecografica può verificarsi anche in caso di danno da farmaci tossici e nella seconda cosiddetta epatopatia colestatica oltre alla PSC, la colangite biliare primaria (PBC). Come l’AIH, entrambe le patologie appartengono al gruppo delle malattie epatobiliari autoimmuni. Clinicamente, la PBC, come l’AIH, tende a colpire le donne, mentre la PSC, che colpisce soprattutto gli uomini, è spesso associata alla malattia infiammatoria intestinale. Ci sono sindromi di sovrapposizione tra tutte e tre, motivo per cui devono essere testati tutti i marcatori immunologici corrispondenti. Nel caso in questione, sono state aggiunte le seguenti diagnosi:

Sono stati rilevati anticorpi antimitocondriali (AMA) specifici per la PBC. Nel caso di un modello di laboratorio colestatico cronicamente esistente, questo può già stabilire la diagnosi di PBC [5]. La terapia consiste nella somministrazione di acido ursodesossicolico. Questo può prevenire completamente la progressione della malattia in fino a due terzi dei pazienti.

A causa della loro frequenza generale e dei decorsi colestatici descritti, in questo paziente sono state escluse anche le epatiti virali croniche B e C, sulla base dei rispettivi marcatori sierologici di screening. Tutte le altre cause di epatopatia colestatica sono molto rare e non richiedono test primari. Tuttavia, se i valori sono chiaramente elevati e la diagnosi non è chiara, è necessario eseguire una MRCP o una biopsia epatica per ulteriori chiarimenti in caso di dubbio, anche con un modello di laboratorio colestatico.

Rispetto ai casi precedenti, la diagnosi di cirrosi epatica deve essere fatta qui in giovane età sulla base dei parametri di funzionalità epatica e dell’ecografia con elastografia. Al momento della diagnosi iniziale, deve essere effettuato uno screening delle complicanze preesistenti. Oltre all’ecografia per verificare la presenza di carcinoma epatocellulare (HCC) o di ascite, questo include la gastroscopia per determinare lo stato delle varici.

Trovare e trattare l’eziologia nella cirrosi è fondamentale, in quanto aiuta a migliorare la funzione epatica e, in alcuni casi, anche la fibrosi. Inoltre, la diagnosi corretta è un prerequisito per valutare l’opzione di un trapianto di fegato.

L’indice di massa corporea del paziente e le prove di laboratorio di steatosi suggeriscono una steatoepatite non alcolica (NASH), una delle principali cause odierne di innalzamento delle transaminasi e cirrosi epatica. La loro frequenza come motivo di inserimento in lista per il trapianto di fegato è aumentata drasticamente negli ultimi 15 anni [7]. La diagnosi può essere confermata da una biopsia epatica, che può mostrare palloncini, degenerazione grassa e necrosi parziale degli epatociti, oltre a infiltrati di cellule infiammatorie.

In definitiva, però, si tratta anche di una diagnosi di esclusione, per cui il chiarimento deve procedere in modo strutturato. La chimica di laboratorio mostra un modello infiammatorio epatocellulare nel paziente con, tuttavia, solo un lieve aumento delle transaminasi nel senso di un’epatite cronica asintomatica. Normalmente, in caso di valori elevati fino al doppio della norma superiore, sarebbe possibile attendere un follow-up tra 1-3 mesi [1], per poter distinguere un’elevazione epatica passiva non specifica da un’autentica elevazione epatica cronica. Tuttavia, la cronicità è dimostrata nel caso in questione, con una cirrosi già esistente. Inoltre, le transaminasi normali possono essere presenti transitoriamente anche nella cirrosi; una causa sottostante deve comunque essere chiarita immediatamente a causa dell’urgenza terapeutica. Nello spettro delle diagnosi differenziali, si possono ora omettere quelle malattie che da sole causano un’epatite acuta e cicatrizzante. Queste includono l’epatite A e le infezioni sistemiche da herpes virus. L’epatite E deve essere testata in caso di immunosoppressione, poiché in questo caso possono verificarsi dei decorsi cronici.

Nel caso in questione, è stato possibile escludere le diagnosi differenziali rilevanti di epatite cronica:

Due delle cause più frequenti, la steatoepatite alcolica (ASH) e il danno cronico da farmaci, potevano anche essere escluse sulla base dell’anamnesi. La credibilità dell’anamnesi alcolica deve essere messa in discussione individualmente in ogni caso. Se necessario, è possibile effettuare la determinazione forense del livello di CDT, anche in relazione a un trapianto di fegato.

Il test dell’epatite B e C è essenziale per chiarire l’epatite cronica, poiché in questo caso sono disponibili ottime opzioni terapeutiche: Con l’introduzione di sostanze antivirali dirette per la terapia dell’epatite C cronica, negli ultimi dieci anni è diventata possibile una cura dell’infezione in quasi tutti i pazienti. Per le infezioni croniche da epatite B sono disponibili anche sostanze antivirali che, sebbene portino a una guarigione solo nel <10%, consentono una soppressione virale affidabile a lungo termine [6].

La più comune delle epatopatie ereditarie è l’emocromatosi, per cui in questo caso è stato aggiunto un test del gene HFE in caso di ferritina elevata e saturazione della transferrina marcatamente elevata, che tuttavia la escludeva nel tipo selvatico. Un aumento della ferritina si riscontra spesso nella cirrosi epatica come espressione dell’infiammazione cronica del fegato. Anche l’ipergammaglobulinemia e la citopenia sono comuni, come nel caso attuale. Quest’ultima può essere adeguatamente spiegata nel contesto della marcata splenomegalia presente in questo caso, che è dovuta all’ipertensione portale, e non richiede ulteriori chiarimenti specifici.

In una sintesi dei risultati, questo paziente può effettivamente essere diagnosticato con cirrosi sulla base della NASH. Dal punto di vista terapeutico, diversi farmaci sono attualmente in fase di sperimentazione per la NASH; tuttavia, non è ancora stata dimostrata una risposta rilevante. Tuttavia, esiste una terapia molto affidabile e altamente efficace: la perdita di peso. Una riduzione del peso corporeo di >10% porta a una risposta nel senso di una diminuzione delle transaminasi e del fegato grasso in >80% dei casi [8].

Messaggi da portare a casa

• I valori epatici elevati devono sempre essere presi sul serio e chiariti, perché solo così è possibile trattare la causa e prevenire la graduale progressione della malattia epatica.
• Per la prima classificazione nel senso di una diagnosi razionale ed efficiente passo dopo passo, la combinazione di anamnesi, esame, ecografia epatica e laboratorio epatologico di base (transaminasi, parametri di colestasi, parametri di funzionalità epatica) è già sufficiente.
• Una buona categorizzazione per ulteriori diagnosi è offerta dalla classificazione chimico-laboratoristica in “modello infiammatorio epatocellulare” e “modello colestatico”; in quest’ultimo caso, la valutazione ecografica di una colestasi meccanica consente un’ulteriore suddivisione.
• Molte malattie possono già essere chiarite con una semplice diagnostica di laboratorio. Potrebbe essere necessaria una biopsia epatica o una diagnostica per immagini trasversale come complemento.
• Più alti sono i valori epatici, più rapida e ampia deve essere la scelta della diagnosi differenziale.
• La presenza di un danno parenchimale epatico cronico deve essere sempre valutata nel chiarimento di valori epatici elevati. Anche nella cirrosi, il trattamento dei fattori eziologici e delle complicanze consente di influire positivamente sul decorso della malattia.

Letteratura:

1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: Linea guida clinica ACG: Valutazione delle anomalie chimiche del fegato. Am J Gastroenterol 2017; 112(1): 18-35.
2. Zimmermann H, et al: Valori epatici elevati – cosa fare? Dtsch Arztebl 2016; 113(22-23): A-1104 / B-924 / C-910.
3. Istituto Robert Koch: Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2016. Berlino, 2017.
4. Hennes EM, et al: Criteri semplificati per la diagnosi di epatite autoimmune. Epatologia 2008; 48(1): 169-176.
5. Hirschfield GM, et al: Linee guida di pratica clinica dell’EASL: diagnosi e gestione dei pazienti con colangite biliare primaria. J Hepatol 2017; 67(1): 145-172.
6. Luxenburger H, Thimme R, Neumann-Haefelin C: Epatite virale: quando pensarci? Dtsch med Wochenschr 2019; 144(8): 520-527.
7. Wong RJ, et al: La steatoepatite non alcolica è la seconda principale eziologia di malattia epatica tra gli adulti in attesa di trapianto di fegato negli Stati Uniti. Gastroenterologia 2015; 148(3): 547-555.
8. Vilar-Gomez E, et al: La perdita di peso attraverso la modifica dello stile di vita riduce significativamente le caratteristiche della steatoepatite non alcolica. Gastroenterologia 2015; 149(2): 367-378.

PRATICA GP 2019; 14(6): 9-14