Numerose malattie neurologiche, come la sindrome di Parkinson, l’ictus o la lesione cerebrale traumatica, possono portare a un’alterazione della scialorrea. L’IncobotulinumtoxinA è il primo farmaco approvato in Svizzera per il trattamento della scialorrea cronica negli adulti. Il fattore decisivo è stato lo studio SIAXI – Un commento.
In molte malattie neurologiche o condizioni di difetto, può verificarsi la scialorrea, cioè la fuoriuscita incontrollata di saliva dalla cavità orale verso l’esterno. Lo studio “SIAXI”, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, ha analizzato l’efficacia e la sicurezza dell’incobotulinumtoxinA per il trattamento della scialorrea cronica dovuta a sindromi di Parkinson, ictus o lesioni cerebrali traumatiche.
I pazienti con Parkinson sono particolarmente colpiti dalla scialorrea (32-74%) e costituiscono una parte importante della popolazione dello studio (circa l’80% dei pazienti; sindromi di Parkinson idiopatiche e atipiche). Dal punto di vista fisiopatologico, in questo gruppo di pazienti non c’è una vera e propria sovrapproduzione di saliva, ma la capacità di trattenere la saliva nella cavità orale e di deglutirla continuamente è sempre più limitata. Tra l’altro, giocano un ruolo importante il controllo della testa (antecollis), l’ipomimia con la bocca aperta e la ridotta mobilità della lingua e delle labbra. I pazienti con scialorrea molto spesso presentano anche disfagia. La conseguenza è un peggioramento della qualità di vita, non solo per i pazienti, ma anche per i familiari che li assistono. Tuttavia, possono verificarsi anche macerazioni cutanee e polmonite, il che significa che la scialorrea è legata a un aumento della mortalità. La scialorrea è vergognosa e raramente viene riferita spontaneamente, pertanto, come per molti altri sintomi non motori, è necessario effettuare indagini specifiche. Le macchie di saliva sui vestiti e l’uso frequente di tessuti possono fornire i primi indizi. Il trattamento della scialorrea cronica è multidisciplinare e comprende la logopedia e l’uso off-label di sostanze anticolinergiche, spesso limitato dagli effetti collaterali sistemici. Nel 1997, è stato proposto per la prima volta l’uso della tossina botulinica per il trattamento della scialorrea e, a partire dal 1999, sono seguiti diversi studi prospettici più piccoli, che hanno fornito una base per l’uso off-label di questo gruppo di farmaci [1].
Disegno dello studio
In diversi centri in Germania e Polonia, un totale di 184 pazienti sono stati randomizzati a ricevere incobotulinumtoxinA 100 unità, incobotulinumtoxinA 75 unità o placebo (2:2:1). La distribuzione delle dosi all’eq. ghiandola parotidea e la ghiandola sottomandibolare è stata effettuata in un rapporto di 3:2. Le iniezioni sono state eseguite su entrambi i lati e gli operatori potevano decidere autonomamente se eseguire le iniezioni con o senza controllo a ultrasuoni. Gli endpoint co-primari erano la variazione della portata del flusso salivare non stimolato (uSFR) e la Scala di Impressione Globale del Cambiamento (GICS), entrambi tra i punti temporali immediatamente precedenti e quattro settimane dopo l’iniezione. Il GICS è una scala Likert a 7 punti, sulla quale i pazienti dovevano indicare come era cambiata la loro funzione in risposta all’iniezione. La portata del flusso salivare è stata misurata pesando i tamponi inseriti nella cavità orale per cinque minuti. L’endpoint secondario era la Drooling Severity and Frequency Scale (DSFS), in cui la gravità (max. 5 punti) e la frequenza (max. 4 punti) della scialorrea venivano valutate dal medico su due scale Likert. I dati di un periodo di estensione collegato, con tre ulteriori iniezioni quadrimestrali in due bracci di trattamento (75 vs. 100 unità, nessun braccio placebo), sono stati recentemente pubblicati separatamente [2].
Risultati
Nel braccio da 100 unità, sono stati raggiunti entrambi gli endpoint co-primari (GICS, p=0,002; uSFR, p=0,004) e secondari (DSFS, p<0,001). Anche 16 settimane dopo l’iniezione, c’era ancora un effetto significativo sia soggettivo (GICS, p=0,011) che oggettivo (uSFR, p=0,002). Nel braccio da 75 unità, è stato raggiunto solo l’endpoint secondario (DSFS, p=0,002). Tuttavia, un’analisi secondaria alle settimane 8 e 12 ha mostrato anche un miglioramento significativo di GICS e uSFR nel braccio da 75 unità. La scelta della tecnica di iniezione (guida ecografica o punti di riferimento anatomici) non ha influito sull’esito. Gli effetti collaterali più comuni nei bracci da 100 e 75 unità sono stati la secchezza delle fauci (2,7% e 5,4%, rispettivamente) e la disfagia (0% e 4,1%, rispettivamente).
Conclusione
I risultati dello studio mostrano che l’incobotulinumtoxinA 100 U sembra essere un trattamento efficace e ben tollerato per la scialorrea cronica negli adulti.
Commento
Lo studio SIAXI è il più grande studio randomizzato controllato finora condotto sul trattamento della scialorrea con la tossina botulinica. Sulla base di queste prove di classe 1, l’incobotulinumtoxinA è stato approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), dalla FDA e nel giugno 2019 anche da Swissmedic per il trattamento della scialorrea cronica negli adulti.
L’IncobotulinumtoxinA è quindi l’unico farmaco approvato in Svizzera per questa indicazione. Oltre a questa prova di efficacia ormai indubbia, lo studio contribuisce anche a chiarire la questione a lungo dibattuta della dose corretta. Il braccio da 100 unità ha mostrato un effetto più precoce e più duraturo rispetto al braccio da 75 unità, senza effetti collaterali significativamente maggiori. La durata d’azione di 16 settimane nel braccio da 100 unità è stata più lunga di quella solitamente prevista per le iniezioni nel muscolo striato, simile alla lunga durata d’azione nel trattamento della ghiandola sudoripara. Sorprendentemente, la disfagia si è verificata solo nel braccio da 75 unità, con due dei tre pazienti che presentavano una disfagia lieve preesistente. Bisogna considerare che nello studio sono stati inclusi solo pazienti senza disfagia clinicamente rilevante, mappati sul “Modified Radboud Oral Motor inventory for Parkinson’s disease”. Pertanto, lo studio non consente formalmente di trarre conclusioni sulla sicurezza del trattamento per i pazienti con disfagia comorbida di grado superiore. Allo stesso modo, i pazienti con SLA che soffrono spesso di scialorrea non sono stati inclusi nello studio. La tossina botulinica deve quindi essere usata con particolare cautela in questi pazienti. È interessante notare che l’approvazione di Swissmedic per il trattamento della scialorrea era indipendente dall’eziologia. Tuttavia, il trattamento è regolarmente rimborsato solo nel caso di una causa neurologica: l’UFSP ha incluso l’indicazione dell’incobotulinumtoxinA “scialorrea” nell’elenco delle specialità a partire dal 01.04.2020 con alcune limitazioni (vedere www.spezialitätenliste.ch). Ad esempio, è necessario effettuare prima una valutazione neurologica e il trattamento può essere eseguito solo sotto guida ecografica da specialisti in neurologia o otorinolaringoiatria. In particolare, il requisito dell’iniezione guidata da ultrasuoni sembra ragionevole. Sebbene dallo studio SIAXI non si possano trarre conclusioni chiare sulla superiorità dell’iniezione guidata dagli ultrasuoni, un altro studio è stato in grado di dimostrare che il tasso di successo secondo i punti di riferimento anatomici per Eq. parotis solo al 74% e il Gl. sottomandibolare era solo del 62% [3]. Si spera che l’uso richiesto degli ultrasuoni non porti a offrire il trattamento solo nei centri. L’iniezione guidata dagli ultrasuoni è facile da imparare con una formazione intensiva.
L’inclusione dell’indicazione “scialorrea cronica” nell’elenco delle specialità elimina la lunga lotta per l’approvazione dei costi e i nostri pazienti hanno così a disposizione una terapia efficace e, in determinate condizioni, sicura per la scialorrea.
Letteratura:
- Ruiz-Roca JA, Pons-Fuster E, Lopez-Jornet P: Efficacia della tossina botulinica per il trattamento della scialorrea nei pazienti con malattia di Parkinson: una revisione sistematica. Giornale di medicina clinica. 2019; 8(3):317.
- Jost WH, Friedman A, Michel O, et al: Trattamento a lungo termine con incobotulinumtoxinA per la scialorrea cronica: efficacia e sicurezza per 64 settimane. Parkinsonismo e disturbi correlati. 2020; 70: 23-30.
- Loens S, Bruggemann N, Steffen A, Baumer T: Localizzazione delle ghiandole salivari per il trattamento con la tossina botulinica: guida a ultrasuoni rispetto al punto di riferimento. Pratica clinica dei disturbi del movimento. 2020; 7(2): 194-198.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2020; 18(3): 28-29.
