Cambiamenti precoci e indicatori successivi

Essendo la malattia polmonare cronica più comune nei neonati, la displasia broncopolmonare (BPD) è associata a conseguenze a lungo termine che si estendono all’età adulta. Nonostante i significativi miglioramenti nell’assistenza perinatale, l’incidenza di BPD tra i neonati più immaturi è rimasta invariata o addirittura aumentata. La diversa incidenza di BPD nei vari centri perinatali riflette sia le differenze nella popolazione di pazienti che nei metodi di trattamento.

Essendo la malattia polmonare cronica più comune nei neonati, la displasia broncopolmonare (BPD) è associata a conseguenze a lungo termine che si estendono all’età adulta [1,2]. Nonostante i significativi miglioramenti nell’assistenza perinatale, come il trattamento prenatale con steroidi per ottenere uno ‘sprint’ di maturazione dei polmoni, la terapia con surfattante e lo sviluppo di strategie di ventilazione adattate, l’incidenza di BPD nei neonati più immaturi è rimasta invariata o addirittura aumentata [3]. Questo è probabilmente dovuto a una riduzione significativa dei tassi di mortalità, insieme a un aumento del numero totale di neonati trattati nati significativamente prematuri. La diversa incidenza di BPD nei vari centri perinatali riflette sia le differenze nella popolazione di pazienti che nei metodi di trattamento [4–7]. Le pubblicazioni riportano un’incidenza di BPD fino al 68% nei neonati di peso molto basso (401-1500 g) con un’età gestazionale inferiore alle 29 settimane, o fino al 77% nei neonati nati a meno di 32 settimane di gestazione o con un peso alla nascita inferiore a 1 kg [5,8,9]. Queste cifre provengono principalmente dai Paesi con un prodotto interno lordo elevato. Con circa 15 milioni di bambini nati prematuri ogni anno in tutto il mondo, le cifre sopra riportate dimostrano l’importante sfida clinica e socio-economica [10].

La malattia polmonare cronica neonatale è classificata in tre livelli di gravità, come definito da Jobe e Bancalari: lieve (integrazione di ossigeno per almeno 28 giorni postnatali), moderata (integrazione di ossigeno <30% a 36 settimane di età postmestruale) e grave (integrazione di ossigeno al 30% e/o supporto ventilatorio a 36 settimane di età postmestruale) [1].

Ampi studi clinici hanno identificato numerosi fattori di rischio per lo sviluppo della BPD, tra cui le infezioni congenite e nosocomiali, la ventilazione meccanica e la tossicità dell’ossigeno [11–16]. L’impatto di queste sfide pre e postnatali è ulteriormente determinato dalla presenza di una carenza calorica o di vitamine e oligoelementi, nonché da una secrezione insufficiente di ormoni surrenali e tiroidei, che aumentano ulteriormente il rischio di sviluppare una morbilità polmonare [17–19]. La vulnerabilità del polmone in via di sviluppo allo sviluppo di danni cronici è anche aumentata da 3 a 4 volte dalla presenza di un ritardo di crescita intrauterino [20–24], per cui lo sviluppo alveolare e vascolare è decisamente compromesso dalla sottostante alterazione della trasduzione del segnale [25]. È stato dimostrato che l’esposizione al fumo di sigaretta prenatale – ampiamente sottovalutata a livello clinico a causa della mancanza di informazioni anamnestiche e di marcatori clinici – contribuisce in modo significativo allo sviluppo della malattia, probabilmente al di là di un impatto sulla crescita somatica [26,27].

Anche il ruolo delle terapie consolidate deve essere costantemente rivisto per quanto riguarda il possibile contributo allo sviluppo di complicanze croniche. Gli effetti del trattamento steroideo e dell’antibiotico materno sono discussi di seguito alla luce di ciò.

** Adattato da: Punteggio basato sulla risonanza magnetica del polmone malato nel neonato pretermine con BPD. Kai Förster, Hannah Busen, Sophia Stöcklein, Olaf Dietrich, Harald Ehrhardt, Mark O. Wielpütz, Andreas W. Flemmer, Benjamin Schubert, Marcus A. Mall, Birgit Ertl-Wagner, Anne Hilgendorff. Questo manoscritto è in fase di presentazione presso Torace.

La discussione sull’importanza dei vari fattori di rischio deve essere condotta, in ultima analisi, nel contesto delle nostre conoscenze attuali, in continua evoluzione, sull’importanza dei polimorfismi genetici, e gli studi riportano che fino al 53% della varianza nel BPD può essere dovuta a questo [28]. Le anomalie genetiche identificate includono mutazioni nei geni legati alla sintesi del surfattante, alla risposta immunitaria innata [29,30] e alla superossido dismutasi [31]. Il rischio più elevato di sviluppare BPD e ipertensione arteriosa polmonare (PAH) nei neonati pretermine maschi [32] è stato collegato a differenze nella regolazione ormonale [33]. Al contrario, più avanti, le donne con una storia di BPD sono più colpite a lungo termine [34].

Le difficoltà nell’identificare i fattori di rischio genetici clinicamente rilevanti sorgono sia nella differenziazione tra le variabili che influenzano il rischio di nascita pretermine di per sé [35] sia nel considerare le complicanze acute [36] e croniche in relazione tra loro. Il fatto che i grandi studi di associazione genetica [37] non siano ancora riusciti a dare seguito ai successi ottenuti in altre aree patologiche, come la fibrosi cistica [38] o la PAH [39,40] in termini di risultati di tendenza con rilevanza clinica, può tuttavia essere, oltre ai motivi citati, anche un’indicazione dell’eterogeneità della diagnosi di BPD. In futuro, l’identificazione delle (sotto)entità patologiche sottostanti potrebbe consentire un’assegnazione più chiara di alcuni fattori di rischio e polimorfismi genetici. Allo stesso modo, la conoscenza dei siti chiave nella trasduzione del segnale che controllano l’interazione di diverse popolazioni di cellule polmonari permetterà di classificare i geni candidati. Le sezioni seguenti affrontano vari aspetti di questo aspetto.

Dalla causa alla conseguenza: infiammazione e risposta allo stress ossidativo

Le influenze esogene descritte che agiscono prima e dopo la nascita su un polmone strutturalmente e funzionalmente immaturo portano a una risposta infiammatoria persistente, al rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) e a cambiamenti fibrotici diffusi, compresa l’ipertrofia della muscolatura liscia nelle piccole arterie polmonari e nelle vie aeree [41]. I caratteristici cambiamenti istopatologici con il quadro di alveolarizzazione e vasculogenesi disturbate [1] determinano un’ipoventilazione alveolare, che si esprime nel quadro clinico di ipercapnia e ipossiemia e nel mismatch ventilazione-perfusione [42].

I processi infiammatori acuti e cronici che caratterizzano la BPD sono causati da meccanismi sia pre che postnatali. Le infezioni e la corrispondente capacità di generare una risposta immunitaria competente giocano un ruolo importante nello sviluppo della BPD [13,43–45]. I processi infiammatori prenatali, riassunti ad esempio con il termine “sindrome di risposta infiammatoria fetale (FIRS)” o che si verificano nel contesto di eventi infettivi manifesti come la corioamnionite prenatale o postnatale nel contesto di infezioni congenite e nosocomiali, portano ad un afflusso di granulociti neutrofili nel polmone immaturo. Di conseguenza, vi è la presenza di un numero maggiore di monociti e macrofagi come parte della cosiddetta “seconda ondata” della risposta immunitaria [24,46,47]. Il ruolo dell’immunità innata è di particolare importanza in questo caso, poiché anche l’immunità adattativa può essere espressa in modo variabile a seconda dell’età gestazionale [48]. Gli studi sugli animali suggeriscono che il rimodellamento della matrice extracellulare e la disfunzione epiteliale alveolare precoce non sono solo una conseguenza della risposta infiammatoria, ma la promuovono ulteriormente [49,50] e quindi causano cambiamenti duraturi nella funzione immunitaria polmonare. A livello prenatale, l’uso diffuso di trattamenti antibiotici materni porta a un cambiamento duraturo della flora batterica del bambino [51] e della funzione immunitaria della prole nel modello murino [52].

Post-natale, l’induzione di lesioni da baro- e volutrauma durante la ventilazione meccanica e le conseguenze dell’iperossia moderata o grave sono importanti fattori di rischio per l’avvio e il mantenimento dei processi infiammatori sopra evidenziati a livello locale e persino sistemico [53–56]. Il rilascio di citochine come il fattore di crescita trasformante (TGF)-β, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e le interleuchine, ad esempio IL-1beta, contribuisce in modo significativo allo squilibrio della trasduzione del segnale di vari (altri) fattori di crescita e porta all’attivazione di fattori di trascrizione che promuovono l’apoptosi in diverse cellule [57–59]. La discussione sul ruolo delle cellule infiammatorie reclutate e residenti [60–64] fornirà importanti approfondimenti sui rapporti meccanicistici e per l’identificazione di opzioni terapeutiche. In questo contesto, tuttavia, la sospetta influenza delle cellule infiammatorie sullo sviluppo polmonare genererà anche nuovi approcci di ricerca [65].

I processi infiammatori acuti e cronici devono essere considerati nel contesto della capacità cellulare di rispondere alle sfide postnatali persistenti o ricorrenti. Qui, la relativa mancanza di antiossidanti e di inibitori degli enzimi proteolitici rende il polmone immaturo particolarmente vulnerabile agli effetti dei metaboliti tossici dell’ossigeno e delle proteasi rilasciate dalla matrice extracellulare e dai granulociti neutrofili e dai macrofagi residenti o reclutati [66-69]. Diversi studi hanno dimostrato l’evidenza di un aumento dello stress ossidativo nel neonato pretermine. Pertanto, le concentrazioni urinarie di malondialdeide sono elevate nella prima settimana di vita a causa della perossidazione delle membrane lipidiche in seguito a un danno mediato dall’ossidazione ed è stato dimostrato che sono correlate al rischio di malattie da radicali dell’ossigeno, compresa la BPD [70]. Sono state misurate concentrazioni ridotte di antiossidanti polmonari nel lavaggio dei neonati pretermine [71], e altri studi indicano che i pazienti adolescenti con BPD sono caratterizzati da segni di maggiore stress ossidativo nelle vie aeree, segno di cambiamenti a lungo termine nel sistema respiratorio in seguito alla nascita pretermine [72]. Anche le terapie consolidate devono essere riviste criticamente per quanto riguarda il loro ruolo nello sviluppo polmonare alla luce delle nuove evidenze, come, ad esempio, la somministrazione prenatale di betametasone, nonostante il suo uso prenatale più diffuso per promuovere la maturazione polmonare e prevenire il distress respiratorio, riducendo i tassi di BPD. [73,74] hanno dimostrato di aumentare gli indicatori della perossidazione delle membrane lipidiche. [70].

Questi cambiamenti a lungo termine nella risposta allo stress ossidativo e in altri processi si riflettono in risposte alterate alle infezioni virali più avanti nella vita [75]. La risposta del polmone in via di sviluppo al danno precoce, anche per quanto riguarda le conseguenze a lungo termine, è specifica e diversa dalla risposta dell’organismo adulto. Mentre l’esposizione cronica all’ossigeno (60% per 14 giorni) nei polmoni di ratto neonatale aumenta la contrazione dei vasi polmonari e della muscolatura liscia delle vie aeree e riduce il rilassamento dell’ossido nitrico, il fenomeno opposto si verifica negli animali adulti [76]. Gli effetti a lungo termine dopo l’esposizione all’iperossia nella prima settimana di vita (100% per 4 giorni) comprendono principalmente le complicazioni cardiovascolari, in cui si è sviluppato uno sforzo del ventricolo destro nella PAH e un conseguente aumento della mortalità come conseguenza della malattia vascolare polmonare nei modelli animali [77]. L’alterata trasduzione del segnale da parte della proteina morfogenica ossea (BMP) offre una spiegazione pato-meccanicistica. Altri meccanismi che spiegano la maggiore suscettibilità ai danni acuti e a lungo termine nel polmone del neonato sono dimostrati da un altro studio sugli effetti indotti dall’iperossia. Nel topo neonatale – a differenza dell’animale adulto – le cellule progenitrici endoteliali di derivazione midollare, circolanti e polmonari sono significativamente ridotte qui [78], il che può portare ad un esaurimento precoce delle capacità di riparazione e rigenerazione. L’influenza su ulteriori processi centrali, come la regolazione del ciclo cellulare con un’innalzamento di P21 dopo l’iperossia e una riduzione dell’attività dell’istone deacetilasi [79] e gli effetti sulla metilazione del DNA [80] indicano anche lo sviluppo precoce di effetti accumulativi rilevanti a lungo termine nel contesto di meccanismi compensatori ridotti nel polmone immaturo.

Caratteristiche istopatologiche – Generatore di orologio e funzione di ‘memoria’

L’interazione del compartimento delle cellule epiteliali, mesenchimali ed endoteliali nella loro interazione per lo sviluppo dell’area di scambio gassoso è essenzialmente orchestrata dalla regolazione di vari fattori di crescita. Questi includono Notch e Wingless Int-1 (Wnt), fattore di crescita derivato dai fibroblasti e dalle piastrine (FGF e PDGF), BMP e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) [81–87]. L’interferenza precoce con questi fattori di trascrizione interrompe la normale morfogenesi polmonare [88] con conseguente mancanza di differenziazione delle strutture alveolari [89]. Allo stesso modo, la regolazione dei fattori di trascrizione centrali, come il fattore nucleare kappa B (NF-kB), svolge un ruolo e contribuisce al cattivo sviluppo della superficie di scambio dei gas [88,90,91]. L’associazione caratteristica di un’alveolarizzazione compromessa con la presenza di capillari dismorfici è guidata da un’espressione alterata dei fattori di crescita angiogenici, che includono una ridotta espressione polmonare del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e dei recettori VEGF. [92–94] così come la riduzione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e della guanilato ciclasi solubile (sGC) nei vasi sanguigni polmonari e nelle vie aeree includono [95,96]. I cambiamenti sono simili a quelli dell’organismo che invecchia e contribuiscono – anche a causa della ridotta plasticità dei capillari e dei piccoli vasi – al rischio di IPA e allo sviluppo compromesso del sistema linfatico nei polmoni con il progredire della malattia [97–100].

La trasduzione del segnale disturbata, insieme agli effetti diretti, ad esempio, dello stimolo di stiramento dovuto alla ventilazione meccanica e alla tossicità dell’ossigeno, contribuiscono a gravi cambiamenti nell’impalcatura polmonare [101,102]. L’aumento del rimodellamento della matrice extracellulare è indicato, ad esempio, dall’aumento dell’escrezione urinaria di desmosina, preceduta da un aumento dell’attività dell’elastasi [103–105] ed è simile ai risultati nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) [106]. Tuttavia, lo sviluppo polmonare fisiologico dipende anche dalla presenza di elastasi e metalloproteinasi polmonari, poiché la carenza completa di metalloproteinasi di matrice promuove il rimodellamento polmonare di tipo BPD [107].

Come risultato del rimodellamento, la BPD è caratterizzata da una disposizione patologica dell’elastina e da cambiamenti qualitativi e quantitativi del quadro collagene. [108–110] Caratterizza la funzione strutturante della matrice come impalcatura per la formazione di nuovi alveoli e capillari e definisce il destino delle cellule che popolano l’organo in via di sviluppo. [111,112] (Fig. 2). La riorganizzazione irreversibile della matrice extracellulare porterà quindi a cambiamenti a lungo termine che si manifesteranno a vari livelli.

I cambiamenti istopatologici e lo sviluppo e l’aspetto clinicamente eterogeneo della BPD suggeriscono l’esistenza di (sotto)entità patologiche o almeno un’influenza individualmente diversa dei vari cambiamenti strutturali sull’aspetto clinico e sul decorso a lungo termine. In questo contesto, la presenza di processi primari di rimodellamento enfisematoso o interstiziale, di alterazioni vascolari e/o di patologie delle vie respiratorie sono presumibilmente “variabili” indicative della BPD, che negli studi iniziali possono anche essere rappresentate a livello di immagine-morfologia nei neonati prematuri mediante strategie di imaging clinicamente fattibili [113–117]. Replicando gli studi di successo di altre aree patologiche, l’uso di ulteriori strategie di imaging [118–121] potrebbe migliorare ulteriormente la stratificazione dei pazienti in futuro.

Funzione polmonare nella BPD – Cambiamenti precoci e conseguenze a lungo termine

Nonostante gli sforzi sostenuti nell’assistenza perinatale per evitare complicazioni a lungo termine [122,123], la manifestazione di sintomi respiratori in età adulta è comune e spesso viene interpretata erroneamente come asma o BPCO, soprattutto se non si conoscono o non si indagano gli eventi precoci della vita [124,125].

Clinicamente, la disfunzione polmonare è caratterizzata da una diminuzione della compliance polmonare, tachipnea e aumento della ventilazione al minuto, che si riflette in un aumento del lavoro respiratorio con e senza dipendenza dall’ossigeno. Questo quadro clinico può essere accompagnato da un aumento della pressione microvascolare nei polmoni, che contribuisce allo sviluppo dell’edema polmonare interstiziale. L’aumento della resistenza vascolare polmonare, tipicamente associata a una ridotta reattività all’ossido nitrico inalato e ad altri vasodilatatori, può progredire fino alla PAH reversibile o persistente e all’insufficienza cardiaca destra [99,100]. La conoscenza dei cambiamenti precoci della funzione polmonare è fondamentale, in quanto una malattia polmonare più grave dopo la nascita ha maggiori probabilità di svilupparsi in BPD moderata/severa alla data prevista per il parto [126] e la funzione polmonare è un buon predittore di morbilità e mortalità successive [127]. La BPD è caratterizzata nella funzione polmonare da un aumento della resistenza delle vie aeree e da un’iperreattività delle vie aeree. [128]che si manifesta clinicamente – in concomitanza o indipendentemente dalle infezioni polmonari – con broncocostrizione episodica e cianosi (Fig. 3). La percentuale di patologia vascolare mediata che gioca un ruolo in questo caso, oltre all’effetto Euler-Liljestrand, rimane spesso poco chiara perché mancano indicatori sensibili. I neonati affetti possono rimanere dipendenti dall’ossigeno per mesi o anni, e solo una minoranza dipende effettivamente dall’ossigeno oltre i due anni di età [129,130]. La dipendenza dall’ossigeno caratterizza la particolare gravità della malattia polmonare e questi neonati vengono riammessi in ospedale con una frequenza doppia rispetto ai neonati non dipendenti dall’ossigeno. Tuttavia, anche dopo la fine dell’ossigenoterapia, i pazienti con disturbi moderati o gravi fino al 70% richiedono ricoveri ripetuti, soprattutto nei primi due anni di vita [126,131,132]. Nel complesso, tuttavia, le infezioni del tratto respiratorio inferiore causate dal virus respiratorio sinciziale (RS) rimangono la principale causa di riammissione ospedaliera nei neonati pretermine, indipendentemente dallo stato di BPD [133].

Più avanti nel decorso della malattia, la BPD è un fattore di rischio significativo per il respiro sibilante persistente e per la necessità di terapia inalatoria (odds ratio 2,7 e 2,4, rispettivamente), che colpisce circa il 20-30% dei neonati con BPD a sei e 12 mesi di età [134,135]. I sintomi respiratori, soprattutto nei bambini con una storia di respiro sibilante, spesso rimangono [129,136] in età prescolare e scolare, e fino all’80% dei neonati pretermine mostra una frequente ostruzione sintomatica delle vie aeree nella prima infanzia e nell’adolescenza [137–139]. Dati importanti sull’esito a lungo termine dopo la nascita pretermine sono stati ottenuti nello studio EPICure [140]. I neonati prematuri con estrema immaturità presentano un consumo di ossigeno di picco significativamente più basso in età scolare, come valutazione diretta della forma cardiorespiratoria, un volume espiratorio forzato inferiore a un secondo (FEV1) e un trasferimento di gas compromesso. In questo caso, i carichi di picco significativamente più bassi e le frequenze respiratorie più elevate, combinate con volumi tidalici più bassi durante il carico di picco e una maggiore capacità residua, possono riflettere l’effetto dell’iperinflazione sull’ostruzione delle vie aeree e/o i cambiamenti nella funzione dei chemorecettori polmonari e indicano la presenza di limitazioni persistenti nella funzione delle vie aeree e una riduzione della superficie alveolare. I cambiamenti non fisiologici basati sulla crescita polmonare con una riduzione del FEV1 e del FEV1/capacità vitale forzata nella BPD sono stati confermati da diversi studi su bambini e giovani adulti [141–144].

Il decorso della malattia in età adulta varia. In alcuni pazienti, in particolare quelli con BPD grave, i sintomi persistono fino all’età adulta [145]. Altri decorsi indicano un miglioramento temporaneo (soggettivo) con una successiva ricomparsa dei sintomi della malattia che sono il risultato di una (ulteriore) limitazione della funzione polmonare al di sotto di una soglia clinica (o individuale). Questa riduzione può verificarsi a causa dei processi di invecchiamento o di un emergente disallineamento del rapporto massa polmonare/corpo e/o del dispendio energetico. Mentre un gruppo ha riportato un andamento divergente della crescita polmonare durante l’adolescenza in base alle misurazioni spirometriche [141], lo studio EPICure non ha mostrato un recupero della crescita polmonare subottimale dagli 11 ai 19 anni negli adolescenti dopo una nascita estremamente pretermine, indipendentemente dallo stato di BPD, e ha persino dimostrato una significativa compromissione di tutti i parametri della funzione polmonare nei pazienti estremamente pretermine di 19 anni [144]. Nel frattempo, Vollsaeter e colleghi hanno riportato dei percorsi paralleli della funzione polmonare nella prima età adulta [146].

La migliore comprensione delle caratteristiche e degli effetti dell’invecchiamento polmonare precoce dopo la nascita pretermine [147,148] e per chiarire la caratterizzazione dell’impatto delle lesioni secondarie, ad esempio dovute al fumo, alle esacerbazioni nel contesto delle infezioni virali e alle influenze ambientali più ampie sul decorso della funzione polmonare. [149,150] sarà anche fondamentale per la consulenza precoce delle famiglie in merito al decorso a lungo termine e all’accordo sulle strategie di controllo.

Un altro campo è definito dalla presenza di comorbidità per le quali la BPD rappresenta un fattore di rischio a sé stante [151]. Questo riguarda le malattie neurologiche e cardiovascolari e include la considerazione delle complicanze associate alla terapia. Il trattamento con desametasone, in particolare, svolge un ruolo speciale in questo caso, con effetti negativi sulla funzione cardiaca, sull’aspettativa di vita e sullo sviluppo neurologico [152,153].

Sommario

La risposta del polmone immaturo ai meccanismi di danno pre e postnatale, manifestati da una risposta infiammatoria sostenuta, da una risposta allo stress ossidativo e da un’alterata segnalazione dei fattori di crescita, che porta a gravi alterazioni nello sviluppo alveolare e vascolare, compreso il rimodellamento della matrice extracellulare, è associata a conseguenze significative a lungo termine. Le anomalie della funzione polmonare (e dell’immunità) nell’infanzia e nella prima giovinezza predispongono alla riduzione della funzione polmonare nei sopravvissuti adulti alla nascita pretermine e all’alterazione del processo di invecchiamento fisiologico attraverso un “effetto memoria” polmonare in risposta alle lesioni precoci. È necessario uno scambio continuo di conoscenze tra pediatri, medici di base e pneumologi dell’adulto per generare una migliore comprensione di questi esiti a lungo termine, comprese le caratteristiche e gli effetti dell’invecchiamento precoce, e tradurli in strategie di trattamento adattate e raccomandazioni sullo stile di vita per questo gruppo di pazienti. L’interpretazione dei risultati della funzionalità polmonare deve anche prendere in considerazione la definizione originale di BPD e gli standard applicati di assistenza perinatale nel contesto dell’età in cui è stata diagnosticata la BPD.

Messaggi da portare a casa

La BPD è una malattia respiratoria cronica dell’infanzia caratterizzata da rarefazione alveolare, affezione delle piccole vie aeree e alterazioni vascolari polmonari. Le osservazioni di follow-up della funzione polmonare possono includere una diminuzione della capacità di un secondo nei bambini e negli adulti con una storia di BPD.
L’associazione caratteristica di un’alveolarizzazione compromessa con la presenza di capillari dismorfici è guidata dall’espressione alterata dei fattori di crescita angiogenici. Alcuni cambiamenti sono simili a quelli dell’organismo che invecchia e contribuiscono al rischio di PAH e allo sviluppo compromesso del sistema linfatico nei polmoni con il progredire dell’età.
La BPD, come risultato del rimodellamento, è caratterizzata da una disposizione patologica dell’elastina e da cambiamenti qualitativi e quantitativi dell’impalcatura di collagene, che influiscono sulla funzione strutturante della matrice come impalcatura per la formazione di nuovi alveoli e capillari e definiscono il destino delle cellule che popolano l’organo in via di sviluppo.
Il danno precoce al polmone porta a una risposta infiammatoria persistente, a una risposta di stress ossidativo e a un’alterata trasduzione del segnale di importanti fattori di crescita.
Lo scambio continuo di conoscenze tra pediatri, medici di base e pneumologi dell’adulto è necessario per ottenere una migliore comprensione degli esiti a lungo termine, comprese le caratteristiche e gli effetti dell’invecchiamento precoce.
L’impatto della malattia polmonare cronica precoce sullo sviluppo di comorbilità deve essere considerato quando si progettano strategie di monitoraggio e trattamento e si formulano raccomandazioni sullo stile di vita per questo gruppo di pazienti.

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