I fattori di rischio per il carcinoma anale sono il sesso femminile, le infezioni da papilloma virus umano, la promiscuità/sesso anale, il fumo e l’immunosoppressione (ad esempio, l’infezione da HIV). Se ci sono risultati anomali all’ispezione, alla palpazione e/o all’anoscopia, la regione sospetta deve essere sottoposta a biopsia. I carcinomi marginali anali allo stadio T1 possono essere escissi localmente. A partire dallo stadio T2, viene somministrata una radiochemioterapia combinata. I carcinomi del canale anale vengono trattati principalmente con la radiochemioterapia combinata (5-FU e mitomicina C, minimo 45 Gy, massimo 59,4 Gy). Nelle recidive locali senza metastasi a distanza, è appropriata l’amputazione rettale addominoperineale come intervento di salvataggio.
Il carcinoma anale rappresenta circa il 2,5% di tutti i tumori maligni gastrointestinali [1], con un’incidenza raddoppiata da 10 a 20 casi per milione di popolazione negli ultimi 30 anni [2]. Si osserva un aumento dell’incidenza del carcinoma anale nelle donne, nelle infezioni da papillomavirus umano (HPV), nella promiscuità e nei rapporti anali, nell’uso di nicotina, nell’immunosoppressione (ad esempio, dopo un trapianto) e nell’infezione da HIV [2]. Quando si esaminano le cause e i fattori di rischio dei carcinomi anali, sono più simili ai carcinomi genitali che ai tumori maligni gastrointestinali.
Istologicamente, oltre il 90% dei carcinomi anali sono carcinomi a cellule squamose. Gli adenocarcinomi si verificano in meno del 5% dei pazienti. Questi sono classificati nel gruppo dei carcinomi rettali profondi e vengono trattati come tali. In rari casi, i carcinomi verrucosi, i melanomi e i carcinomi a cellule basali si accompagnano ai carcinomi marginali anali.
Fattore di rischio HPV
L’HPV DNA è rilevabile nell’85-90% dei pazienti con carcinoma anale. La relazione causale tra l’infezione da HPV e lo sviluppo della neoplasia intraepiteliale anale (AIN) o del carcinoma anale è stata dimostrata da numerosi studi [2]. L’associazione tra alcuni tipi di HPV ad alto rischio (sierotipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 e 58) e lo sviluppo di displasia di alto grado o carcinoma anale è considerata confermata (Tab. 1) [3]. HPV-16 (fino al 75% dei tumori) e HPV-18 (circa il 7% dei tumori) possono essere rilevati più frequentemente nel carcinoma anale [3,4]. I carcinomi anali sono più frequentemente HPV DNA-positivi negli uomini omosessuali o bisessuali (97,7%) che negli uomini eterosessuali (78%) [5].
Carcinomi del canale anale e del margine anale
Il carcinoma anale è classificato in carcinoma del canale anale o carcinoma marginale anale, in base alla sua localizzazione. I carcinomi del canale anale si verificano con una frequenza da due a tre volte superiore rispetto ai carcinomi della zona anale. Questi si verificano più frequentemente nelle donne, mentre il carcinoma marginale anale è circa quattro volte più comune nei maschi che nelle femmine [2,5]. L’età di picco dell’incidenza del carcinoma del canale anale è la 6°-7° settimana di vita. Nel caso del carcinoma marginale anale, nel 5°-6° decennio. Decennio di vita.
Neoplasia intraepiteliale anale (AIN)
La neoplasia intraepiteliale anale (AIN) è classificata in tre gradi (grado da I a III) ed è considerata precancerosa. I tre gradi possono fondersi e svilupparsi in un carcinoma anale. (Fig. 1). Mentre le AIN di grado I e II possono regredire spontaneamente, una AIN di grado III è considerata un carcinoma in situ: Esiste un rischio elevato – soprattutto nei soggetti immunocompromessi – di transizione verso il carcinoma invasivo.
Sintomi
I sintomi principali del carcinoma anale corrispondono ai sintomi della malattia emorroidale e del carcinoma rettale, motivo per cui spesso si verificano ritardi nella diagnosi. I pazienti di solito si presentano allo studio con una scarica di sangue fresco ab ano. Occasionalmente vengono segnalati anche dolore durante la defecazione e prurito perianale. Possono verificarsi anche irregolarità delle feci. Con linfonodi inguinali ingrossati e i sintomi citati, si deve sempre prendere in considerazione il carcinoma anale. In caso di risultati anormali dell’esame, devono essere effettuate biopsie appropriate.
Diagnostica
Dopo aver raccolto l’anamnesi, il paziente viene esaminato clinicamente attraverso l’ispezione, la palpazione e l’anoscopia. A tal fine, è necessario eseguire un’ispezione per verificare la presenza di lesioni spaziali, alterazioni verrucose e cambiamenti di colore. Alla palpazione, cercare una massa e/o un’indurimento. Inoltre, i linfonodi inguinali devono essere sempre palpati. La proctoscopia viene utilizzata per visualizzare il canale anale e per esaminare la presenza di lesioni che occupano spazio, alterazioni verrucose e leucoplachia. In caso di anomalie, devono essere effettuate biopsie peri- ed endoanali (eventualmente anche una mappatura anale).
Se un carcinoma viene confermato istologicamente, seguono esami di diagnostica per immagini di stadiazione. Questi includono la TAC del torace, la TAC o la risonanza magnetica dell’addome e del bacino e, al massimo, la tomografia a emissione di positroni (PET). Nelle pazienti di sesso femminile, un esame ginecologico è essenziale per escludere il carcinoma cervicale. Nei carcinomi avanzati (T4), il controllo ginecologico e urologico è obbligatorio. Per gli uomini fertili che desiderano avere figli, è importante pensare alla crioconservazione prima di iniziare la terapia per il carcinoma anale.
In base alla classificazione TNM (Tab. 2), il carcinoma anale è suddiviso in quattro stadi (stadi I-IV), che sono direttamente correlati alla sopravvivenza a lungo termine. I pazienti con carcinoma in stadio IV hanno la peggiore sopravvivenza a 5 anni (45%) rispetto ai pazienti con stadio I o II (86%) [6]. Al momento della diagnosi, il tumore è ancora localizzato nel 90% dei pazienti. Molto spesso, il carcinoma anale metastatizza al fegato (50%), al peritoneo (25%) o ai polmoni (15%) [6]. Un tumore avanzato (da T3) presenta metastasi linfonodali nel 30-60%, mentre i pazienti con carcinomi T1 o T2 presentano metastasi linfonodali solo nel 10-15%.
Terapia del carcinoma della vertebra anale
La terapia del carcinoma a cellule squamose della pelle consiste in un’escissione locale con un margine di sicurezza di 1 cm. Occasionalmente, la copertura con lembi di chirurgia plastica è indicata anche per i tumori T1 (≤2 cm).
I carcinomi marginali anali localmente avanzati (≥T2) vengono trattati principalmente con la radiochemioterapia combinata, secondo lo schema Nigro per i carcinomi anali [7]. Se l’escissione radicale coinvolge i muscoli dello sfintere, si raccomanda anche la radiochemioterapia primaria combinata [8].
Terapia del carcinoma del canale anale
La radiochemioterapia neoadiuvante combinata con 5-fluorouracile (FU) e mitomicina C è considerata lo standard internazionale di cura per il carcinoma a cellule squamose del canale anale e per il carcinoma a cellule squamose del bordo anale ≥T2 [7]. La radiochemioterapia combinata è superiore alla sola radioterapia in termini di maggiore sopravvivenza libera da malattia, minore tasso di recidiva locale e maggiore sopravvivenza libera da colostomia. Solo se non c’è alcuna indicazione per la chemioterapia (ad esempio, nei pazienti anziani e/o con molte comorbilità rilevanti), si dovrebbe prendere in considerazione la sola radioterapia e discuterne in un consiglio interdisciplinare.
La radioterapia viene solitamente somministrata cinque volte alla settimana come radiazione frazionata convenzionale con una dose singola di 2 Gy/d. Oltre al trattamento della regione del tumore primario, l’irradiazione delle vie di drenaggio linfatico locoregionale viene effettuata sia a livello elettivo che terapeutico. Il volume target e la dose del volume target (CVD) sono determinati dall’oncologo radioterapista. Le regioni linfonodali non interessate vengono trattate con un CVD di 45-50 Gy. I linfonodi interessati e la regione del tumore primario vengono dosati selettivamente fino a una ZVD di 59,4 Gy con un margine di sicurezza adeguato [9].
In combinazione con la radioterapia, la chemioterapia viene somministrata con 5-FU nei giorni 1-4 e 29-32 e mitomicina C nel giorno 1 e quando si raggiunge la dose di radiazioni di 30 Gy [7,9]. L’applicazione della chemioterapia avviene in condizioni di degenza attraverso un accesso centrale ed è gestita da oncologi adeguatamente formati. La creazione di una colostomia temporanea (ad esempio, sigmoidostomia a doppia canna) è spesso consigliabile in caso di carcinomi anali stenosanti o di incontinenza fecale restrittiva, prima di effettuare la radiochemioterapia neoadiuvante combinata.
L’amputazione rettale addominoperineale è considerata l’ultima opzione terapeutica curativa (operazione di salvataggio) per il carcinoma del canale anale e viene eseguita in caso di tumore persistente provato dalla biopsia (almeno 26 settimane dopo una radiochemioterapia combinata riuscita) o di recidiva locale. Solo se è possibile ottenere una resezione R0, l’amputazione rettale addominoperineale è giustificata. Un’ulteriore linfoadenectomia inguinale viene eseguita in caso di sintomi clinici (ad esempio, compressione), malattia persistente o ricorrente.
Terapia dell’adenocarcinoma del canale anale
Il raro adenocarcinoma del canale anale (<5%) deve essere trattato secondo le linee guida per il cancro rettale profondo. In questo caso, è indicata la radiochemioterapia neoadiuvante seguita dalla resezione. Facciamo riferimento alla letteratura pertinente sul cancro del retto.
Terapia del carcinoma anale metastatico
Complessivamente, il tumore primario raramente è già metastatizzato al momento della diagnosi (10%) [6], quindi i dati sulla chemioterapia palliativa sono limitati. L’unico regime di chemioterapia palliativa di prima linea prevede una terapia combinata con cisplatino e 5-FU (cisplatino 100 mg/m2 giorno 1, 5-FU 1000 mg/m2 giorni 1-5; ripetere giorno 29) [10]. L’effetto di altre terapie di combinazione con, ad esempio, mitomicina C, doxorubicina e cisplatino o paclitaxel, carboplatino e 5-FU è stato descritto in singoli studi, ma mancano ancora dati basati sull’evidenza per poter formulare raccomandazioni.
La resezione locale delle metastasi del carcinoma anale non è stata stabilita e pertanto non è raccomandata in modo esplicito. Tuttavia, la resezione locale e la radioterapia delle metastasi possono essere discusse in un comitato tumori interdisciplinare nell’ambito del concetto oncologico generale e hanno senso per il singolo paziente.
Concetti di terapia in caso di recidiva
In caso di recidiva locale o regionale, si deve perseguire un approccio terapeutico curativo in assenza di metastasi a distanza. A seconda della terapia primaria, le opzioni chirurgiche (amputazione rettale addominoperineale) e le riserve di terapia radiooncologica devono essere valutate e determinate nel comitato tumori interdisciplinare come procedura terapeutica. In caso di recidiva localmente non curabile, deve essere definito e coordinato un approccio individuale, soprattutto orientato ai sintomi e interdisciplinare (chirurgia, radioterapia o chemioterapia sistemica).
Cura successiva
Secondo le linee guida europee, il primo follow-up clinico è indicato tre mesi dopo la fine della radiochemioterapia [9]. Il follow-up comprende l’esame clinico (ispezione, palpazione e anoscopia) e la palpazione dei linfonodi inguinali. Questo esame deve essere effettuato a intervalli di tre-sei mesi nei primi due anni dopo la terapia iniziale (indipendentemente dal fatto che si tratti di radiochemioterapia combinata primaria o di escissione locale). Dopo due anni, si raccomanda di continuare il follow-up clinico del tumore ogni sei-dodici mesi fino a un totale di cinque anni dopo la terapia primaria (tab. 3).
Nelle linee guida europee, si parla in modo controverso di esami di follow-up TC regolari, perché le recidive del carcinoma anale sono più spesso locoregionali rispetto alle metastasi a distanza [9]. Al contrario, il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda una TAC annuale di torace, addome e bacino per i primi tre anni dopo la terapia primaria. Per il resto, le linee guida NCCN sono uguali a quelle europee (Tabella 3). Nel nostro centro tumori ci atteniamo alle linee guida NCCN. Una risonanza magnetica della pelvi e/o un’ecografia endoanale vengono eseguite durante il follow-up solo se i risultati clinici non sono chiari [9].
Una biopsia di ristadiazione dopo il completamento della radiochemioterapia combinata per il carcinoma del canale anale è indicata non prima di tre mesi, ma al massimo dopo sei mesi. In caso di tumori residui nella biopsia di ristadiazione e di tumori macroscopicamente piccoli, è giustificata una nuova biopsia sei mesi dopo il completamento della terapia primaria. Se il tumore è ancora positivo, è indicato un intervento chirurgico di salvataggio; l’ulteriore procedura deve essere stabilita dal comitato interdisciplinare per i tumori.
La Tabella 4 fornisce una panoramica della diagnosi e del trattamento del carcinoma anale.
Letteratura:
- Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Statistiche sul cancro, 2015. Ca-a Cancer Journal for Clinicians 2015; 65(1): 529.
- Johnson LG: Incidenza e sopravvivenza del cancro anale: l’esperienza di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali, 1973-2000. Cancro 2004; 101(2): 281-288.
- Cogliano V, et al: Cancerogenicità dei papillomavirus umani. Lancet Oncol 2005; 6(4): 204.
- Bouvard V, et al: Revisione degli agenti cancerogeni per l’uomo – Parte B: agenti biologici. Lancet Oncol 2009; 10(4): 321-322.
- Abramowitz L, et al: Lesioni squamose intraepiteliali anali e condilomi in uomini eterosessuali, omosessuali e donne con infezione da HIV: prevalenza e fattori associati. AIDS 2007; 21(11): 1457-1465.
- Klas JV, et al: Tumori maligni del canale anale: spettro della malattia, trattamento ed esiti. Cancro 1999; 85(8): 1686-1693.
- Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B: Terapia combinata per il cancro del canale anale: un rapporto preliminare. Dis Colon Rectum 1974; 17(3): 354-356.
- Khanfir K, et al: Modelli di fallimento ed esito nei pazienti con carcinoma del margine anale. Ann Surg Oncol 2008; 15(4): 1092-1098.
- 9. Glynne-Jones R, et al: Cancro anale: Linee guida di pratica clinica ESMO-ESSO-ESTRO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3: iii10-20.
- Jaiyesimi IA, Pazdur R: Cisplatino e 5-fluorouracile come terapia di salvataggio per il carcinoma a cellule squamose metastatico ricorrente del canale anale. Am J Clin Oncol 1993; 16(6): 536-540.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(8): 11-15
