Gli inibitori del checkpoint si sono affermati come un nuovo standard terapeutico nella terapia di seconda linea del carcinoma uroteliale metastatico. Tuttavia, il suo impiego potrebbe essere utile anche nella terapia di prima linea.
L’uso degli inibitori del checkpoint è un progresso significativo nel trattamento del carcinoma uroteliale metastatico e rappresenta il nuovo standard di cura dopo il fallimento della chemioterapia contenente platino. Non ancora stabilito e oggetto di studi terapeutici attuali è l’uso degli inibitori del checkpoint nella terapia di prima linea dei carcinomi uroteliali metastatici, nella terapia perioperatoria dei carcinomi uroteliali localizzati, muscolo-invasivi o nei pazienti con carcinomi uroteliali superficiali non muscolo-invasivi. La cistectomia radicale rimane lo standard di cura per il carcinoma uroteliale della vescica urinaria localizzato e muscolo-invasivo (MIBC), soprattutto nei pazienti più giovani in buona salute generale e senza comorbilità rilevanti. Se l’indicazione è corretta, la terapia trimodale può ottenere ottimi risultati, paragonabili alla cistectomia radicale, nei pazienti anziani con comorbilità o nei pazienti che desiderano conservare la vescica.
Carcinomi uroteliali superficiali ad “alto rischio
Al congresso ASCO-GU 2019 di quest’anno a San Francisco, sono stati presentati i primi risultati dello studio KEYNOTE 057, che sta valutando l’uso della somministrazione endovenosa di pembrolizumab nei pazienti con carcinoma uroteliale superficiale, non invasivo, in uno studio di fase II in pazienti refrattari alla terapia con BCG intravescicale o che hanno avuto una ricaduta dopo la terapia con BCG intravescicale [1]. Nei 102 pazienti con carcinoma in situ o carcinoma superficiale di stadio Ta o T1 di alto grado, è stata ottenuta una risposta completa in 41/102 pazienti (40%), che è persistita nel 58% di questi pazienti durante un periodo di follow-up mediano di 16,7 mesi. Nessuno dei pazienti ha avuto una progressione con malattia muscolo-invasiva o metastatica. Questi risultati incoraggianti sono in corso di verifica nello studio prospettico randomizzato di fase III KEYNOTE 676 (NCT0371032).
Terapia neoadiuvante del carcinoma uroteliale localizzato e muscolo-invasivo
La chemioterapia neoadiuvante contenente cisplatino è l’attuale terapia standard per le pazienti con MIBC localizzato. In questo modo si può ottenere un vantaggio di sopravvivenza di circa il 5% rispetto alla sola cistectomia radicale. Tuttavia, come previsto, circa il 45% dei pazienti avrà una ricaduta nonostante la chemioterapia neoadiuvante. Un gran numero di studi sta quindi esaminando se l’uso degli inibitori del checkpoint possa migliorare i risultati della terapia neoadiuvante del MIBC localizzato. (Tab. 1). Un primo studio di fase II sull’uso di pembrolizumab è già stato pubblicato con un tasso di 21/52 (42%) remissioni patologicamente complete e un downstaging a uno stadio patologico inferiore a T2 in 27/52 (54%) dei pazienti [2]. In Svizzera sono in corso due studi neoadiuvanti sul MIBC localizzato. Presso l’Inselspital di Berna, una combinazione neoadiuvante di durvalumab e tremelimumab è attualmente oggetto di uno studio prospettico di fase II nei pazienti per i quali non è possibile utilizzare il cisplatino (NCT03234153). Lo studio SAKK 06/17 sta studiando l’uso neoadiuvante e adiuvante di durvalumab in combinazione con quattro cicli neoadiuvanti di cisplatino più gemcitabina in aggiunta alla cistectomia radicale (NCT NCT03406650).
Terapia adiuvante del MIBC dopo cistectomia radicale
Il beneficio della chemioterapia adiuvante dopo la cistectomia radicale di un MIBC è controverso. Il più grande studio prospettico randomizzato non ha mostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola cistectomia radicale, né nei pazienti nodo-positivi né in quelli nodo-negativi [3]. Pertanto, c’è una grande motivazione per studiare gli inibitori del checkpoint anche nella situazione adiuvante dopo la cistecomia radicale (tab. 2) . I risultati di questi studi non sono ancora disponibili. Due centri in Svizzera (Basilea e Zurigo) stanno reclutando nello studio Checkmate 274 (NCT02632409).
Alternative alla cistectomia radicale
La terapia trimodale è una valida alternativa per i pazienti in cui non è possibile eseguire la cistectomia radicale o che desiderano preservare la vescica urinaria [4]. È possibile che anche gli inibitori del checkpoint possano contribuire a migliorare i risultati della terapia in questa situazione. Diversi studi stanno quindi esaminando l’uso degli inibitori del checkpoint in combinazione con la radioterapia, o come estensione di una terapia trimodale (Tab. 3) . Nessuno di questi studi sta attualmente reclutando in Svizzera.
Terapia di prima linea del carcinoma uroteliale metastatico
Lo standard di cura per il carcinoma uroteliale metastatico rimane la terapia di combinazione a base di cisplatino, anche se gli studi KEYNOTE 361 (NCT02853305) e IMvigor 130 (NCT02807636) suggeriscono che il beneficio dell’inibizione del checkpoint è probabile, in particolare nei pazienti con alta espressione di PD-L1 [5,6]. L’Agenzia Europea dei Medicinali lo sottolinea esplicitamente in un editoriale [7]. Due studi di fase III stanno attualmente studiando l’uso degli inibitori del checkpoint come aggiunta o alternativa alla chemioterapia a base di cisplatino (Tabella 4) . Due centri in Svizzera (Baden e Chur) stanno reclutando nello studio Checkmate 901 (NCT03036098).
Terapia di seconda linea del carcinoma uroteliale metastatico
Gli inibitori del checkpoint rappresentano il nuovo standard nella terapia di seconda linea del carcinoma uroteliale dopo il fallimento della precedente terapia a base di platino. Cinque sostanze sono state studiate in studi clinici avanzati (Tab. 5). Dopo il fallimento degli inibitori del checkpoint, si può utilizzare una combinazione di docetaxel e ramucirumab, che porta a un controllo temporaneo del tumore [8].
Letteratura:
- Balar VA, et al: Keynote 057: Studio di fase II di pembrolizumab (pembro) per i pazienti (pts) con tumore della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) ad alto rischio (HR) non responsivo al bacillo calmette-guérin (BCG).J Clin Oncol 2019; 37: (suppl 7S; abstr 350) .
- Necchi A, et al: Pembrolizumab come terapia neoadiuvante prima della cistectomia radicale nei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica muscolo-invasivo (PURE-01): Uno studio di fase II, in aperto, a braccio singolo. J Clin Oncol 2018; 36:3353-3360.
- Sternberg C, et al: Chemioterapia immediata rispetto a quella differita dopo la cistectomia radicale nei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica pT3-pT4 o N+ M0 (EORTC 30994): uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, intergruppo. Lancet Oncol 2015; 16: 76-86.
- James N, et al: Radioterapia con o senza chemioterapia nel cancro della vescica muscolo-invasivo. N Engl J Med 2012; 366:1477-88.
- Powles T, et al: KEYNOTE-361: Studio di fase 3 di pembrolizumab ± chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nel carcinoma uroteliale avanzato. Eur Urol Suppl 2018; 17 (2): e1147.
- Galsky, et al: IMvigor130: studio randomizzato di fase III che valuta l’atezolizumab (atezo) di prima linea (1L) come monoterapia e in combinazione con la chemioterapia a base di platino (chemio) nei pazienti (pts) con carcinoma uroteliale (mUC) localmente avanzato o metastatico. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr TPS4589).
- Gourd E: L’EMA limita l’uso dei farmaci anti-PD-1 per il cancro alla vescica. Lancet Oncol 2018; 19: e341.
- Petrylak DP, et al: Ramucirumab più docetaxel rispetto a placebo più docetaxel nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico dopo una terapia a base di platino (RANGE): uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3. Lancet 2017; 390: 2266-2277.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2019; 7(2-3): 26-29.
