Cause, diagnosi e terapia dell'anemia nei pazienti oncologici

L’anemia è un problema comune ma sottovalutato e di conseguenza non sufficientemente trattato nei pazienti affetti da tumore. L’anemia ha un impatto importante sulla qualità della vita, sul trattamento e sulla prognosi dei pazienti. Purtroppo, l’anemia viene trattata solo nel 40% dei casi. Nella situazione palliativa, il trattamento con eritropoietina è efficace. Da un lato, riduce la frequenza delle trasfusioni e dall’altro aumenta la qualità di vita dei pazienti. Nei pazienti trattati con intento curativo, l’indicazione al trattamento con EPO deve essere fatta con cautela, poiché il controllo locoregionale e la sopravvivenza globale sono risultati peggiori in diversi studi. L’alternativa in questa situazione è il trattamento con ferro e la trasfusione.

In tutto il mondo, 14,1 milioni di persone ricevono una diagnosi di cancro ogni anno ed è la seconda causa di morte nei Paesi industrializzati [1]. In Svizzera, ogni anno si registrano 35.000 nuovi casi di cancro e 16.000 decessi per cancro [2].

L’anemia è un problema comune della malattia tumorale. Per i pazienti, è associata a una riduzione della qualità di vita e ha un impatto sulla salute mentale e sulle attività sociali.

Epidemiologia

La prevalenza dell’anemia nel cancro è molto variabile e dipende da diversi fattori: tipo di tumore, definizione di anemia (Hb <9 g/dl vs. <11 g/dl), stadio del tumore e se e come il paziente viene trattato.

Uno studio epidemiologico prospettico del 2004, lo European Cancer Anemia Survey (ECAS), ha analizzato la prevalenza, la gravità e il trattamento dell’anemia in 15 367 pazienti in 24 Paesi europei [3]. La prevalenza era del 39,3% all’ingresso dello studio (Hb <10,0 g/dl, 10%) ed è aumentata al 67% durante i sei mesi di studio (Hb <10,0 g/dl, 39,3%). Un basso livello di emoglobina è correlato in modo significativo con una peggiore salute generale. Solo il 38,9% dei pazienti ha ricevuto un trattamento per l’anemia (17,4% EPO, 14,9% trasfusioni e 6,5% ferro).

Fisiopatologia, cause, diagnosi

Le cause dell’anemia nei pazienti con tumore sono diverse e spesso multifattoriali (Tab. 1).

Da un lato, può essere causata dalla chemioterapia o dalla radioterapia mielosoppressiva. D’altra parte, attraverso la ridotta produzione di eritropoietina (Epo) nelle malattie renali croniche (insufficienza renale, ostruzione postrenale da tumori, carcinoma a cellule renali).

Il più delle volte, tuttavia, l’anemia è direttamente associata o indotta dal tumore e può essere suddivisa in tre categorie fisiopatologiche: diminuzione della produzione, accelerazione della degradazione e perdita di sangue [4].

Produzione ridotta

Nei tumori emato-oncologici, l’eritropoiesi può essere spostata dalle altre serie di cellule patologiche (malattie linfo- o mieloproliferative, mieloma, leucemie acute), nei tumori solidi dalle metastasi del midollo osseo. Nella sindrome mielodisplastica, anche la maturazione è disturbata. Dal punto di vista diagnostico, anche le altre serie di cellule sono interessate dallo striscio di sangue periferico; in caso di metastasi tumorali o di fibrosi, si evidenzia anche un quadro ematico leuco-eritroblastico (eritroblasti e precursori mieloidi immaturi). Per fare una diagnosi, di solito è necessaria una puntura del midollo osseo.
L’eritropoiesi è anche inibita dai processi infiammatori associati al tumore (“anemia da malattia cronica”, ACD) [5]. Vengono discussi tre meccanismi fisiopatologici: a) Soppressione della produzione di Epo renale da parte di citochine infiammatorie (interferone Y, TNF-α), b) ulteriore inibizione della proliferazione delle cellule progenitrici eritroidi e risposta ridotta all’Epo, c) Inibizione del rilascio di ferro dalla RES, dal fegato e dal duodeno, che non è quindi disponibile per l’eritropoiesi. Un ruolo centrale è svolto dall’epcidina, che inibisce la ferroproteina (responsabile dell’eliminazione del ferro dalla cellula).
L’ACD è per lo più da normocitica a microcitica, la conta dei reticolociti è normale o leggermente diminuita. La ferritina e la CRP sieriche sono elevate, la saturazione della transferrina è diminuita e il recettore della transferrina solubile è nella norma, in contrasto con la vera carenza di ferro (recettore della transferrina elevato).
Anche le carenze di vitamina B12, acido folico e ferro (nutritive, perdite di sangue, interventi chirurgici post gastrointestinali, antagonisti dell’acido folico) possono portare a una ridotta produzione di Ec.
Raramente, nei tumori del timo, nelle malattie emato-oncologiche o dopo la sostituzione dell’eritropoietina a causa di una disregolazione autoimmune, si osserva una mancanza di nuova formazione di eritroblasti (“aplasia pura dei globuli rossi”).

Smantellamento accelerato

Le anemie emolitiche autoimmuni di tipo freddo o caldo, che portano a una rapida degradazione degli eritrociti, si osservano soprattutto nelle neoplasie linfoproliferative, ma raramente anche nei tumori solidi. Alcuni farmaci citostatici possono anche causare emolisi, soprattutto nei pazienti che hanno già un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

L’anemia emolitica microangiopatica (MAHA) è una sindrome paraneoplastica caratterizzata da anemia emolitica Coombs-negativa, frammentociti nello striscio di sangue, trombocitopenia, insufficienza renale e segni di coagulazione intravascolare disseminata. È spesso associata a tumori solidi metastatici, che formano mucina, meno frequentemente a linfomi [6].

Perdita di sangue

In particolare, i tumori gastrointestinali o urogenitali possono provocare un’emorragia occulta o manifesta. L’anemia da carenza di ferro è spesso un sintomo iniziale della malattia tumorale. L’anemia è microcitica, ipocromica, talvolta accompagnata da trombocitosi reattiva. La ferritina è bassa, così come la saturazione della transferrina, ma il recettore solubile della transferrina è elevato come segno di un aumento degli eritroblasti nel midollo osseo.
La Tabella 2 mostra una panoramica della diagnostica di laboratorio raccomandata.

L’anemia come fattore prognostico

L’anemia è di solito un’espressione della malattia tumorale avanzata e quindi un’indicazione di una prognosi più sfavorevole. Questo si può notare, ad esempio, nei linfomi e nella sindrome mielodisplastica, dove l’anemia ha trovato spazio nella classificazione del rischio e quindi nella prognosi: Esempi sono l’Indice Hasenclever (IPS) per il linfoma di Hodgkin, l’Indice prognostico internazionale (IPI) per i linfomi aggressivi e l’International Prognostic Scoring System (IPSS) per le SMD. Nel carcinoma a cellule renali, è stato dimostrato che i pazienti con anemia hanno una prognosi significativamente peggiore (sopravvivenza a 3 anni 51,2% nei pazienti con anemia e 81,6% nei pazienti senza anemia) [7].

L’ipossia tumorale nei pazienti anemici riduce anche l’efficacia della radioterapia. Questo è stato dimostrato in diversi studi, soprattutto nei pazienti con tumori della testa/collo (controllo locoregionale 30 vs. 73% e sopravvivenza complessiva 35 vs. 85%) [8] e nel trattamento dei carcinomi cervicali (sopravvivenza a 5 anni 74% con Hb superiore a 120 mg/dl resp. 45% con Hb inferiore a 110 g/dl) [9].

Opzioni terapeutiche

Sostituzione del ferro, della vitamina B12 e dell’acido folico: in linea di principio, l’anemia da carenza di ferro, la carenza di vitamina B12 o la carenza di acido folico devono sempre essere escluse nel trattamento dell’anemia, anche nei pazienti con una malattia tumorale. da trattare. La terapia viene effettuata per via parenterale, poiché l’assorbimento non è garantito e la sostituzione orale è spesso poco tollerata. Nei pazienti con emolisi cronica e con antagonisti dei folati (ad esempio, idrossiurea, metotrexato e pemetrexed) si deve notare un aumento della necessità di acido folico e sostituirlo di conseguenza.

Trasfusioni: Per molti anni, la trasfusione di sangue è stata il trattamento principale per la terapia associata al tumore. In linea di principio, una trasfusione deve essere somministrata solo se l’emoglobina scende a 7-8 g/dl. Una trasfusione deve essere presa in considerazione se è necessaria una correzione rapida a causa dell’ipossia e nei pazienti sintomatici con anemia refrattaria all’eritropoietina. Con un concentrato di globuli rossi, l’emoglobina aumenta di 1 g/dl. La durata di vita degli eritrociti trasfusi è di 100-110 giorni. Inoltre, vengono aggiunti 200 mg di ferro per ogni concentrato di CE; tuttavia, questo è disponibile per l’eritropoiesi solo dopo 90 giorni. Pertanto, in caso di carenza di ferro, il ferro deve essere somministrato anche in caso di trasfusione di CE. Gli svantaggi della trasfusione sono: reazioni allergiche, soprattutto TRALI (“lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione”), infezioni, immunosoppressione, sovraccarico di volume e di ferro e rischio di trombosi (soprattutto nei pazienti con una storia di eventi tromboembolici e in terapia con steroidi o ormoni).

Eritropoietina: l ‘eritropoietina (EPO) è la terapia più importante per l’anemia associata al tumore. L’EPO è indicata nell’anemia associata alla chemioterapia con una Hb <10,5 g/dl. L’emoglobina target è un valore intorno a 12 g/dl. Livelli di Hb più elevati sono associati a un aumento del rischio di eventi tromboembolici. Sono disponibili i preparati epoetina alfa e beta e darbepoetina. Una risposta ematologica (aumento di Hb di 2 g/dl) si ottiene nel 55-65% dei casi. La carenza funzionale di ferro è spesso riscontrata nei pazienti che assumono EPO; con l’integrazione concomitante di ferro, la risposta all’EPO aumenta (fino all’80%) [10]. Se l’emoglobina non risponde dopo quattro settimane di epoetina e dopo sei settimane di darbepoetina (Hb <1 g/dl), la dose deve essere aumentata. Se l’Hb aumenta nelle due settimane successive >1 g/dl o si raggiunge il livello di Hb desiderato, la dose o la frequenza del trattamento possono essere ridotte. Tuttavia, dopo l’escalation del dosaggio resp. non si ottiene alcuna risposta dopo sei-otto settimane di somministrazione continua di EPO, la terapia deve essere interrotta di conseguenza. Inoltre, la somministrazione di EPO deve essere definitivamente interrotta sei-otto settimane dopo la chemioterapia. La somministrazione di eritropoietina riduce significativamente il tasso di trasfusione (RR 0,67); questo è particolarmente vero nei tumori solidi e meno marcato nei tumori ematologici o nelle SMD. La qualità della vita migliora notevolmente con l’EPO e meno pazienti soffrono di affaticamento. Tuttavia, il rischio di eventi tromboembolici è aumentato durante la terapia con EPO anche in presenza di un’indicazione corretta (13 vs. 6%) [11].

Poiché è stato dimostrato che l’EPO peggiora la sopravvivenza globale e il controllo locoregionale in alcuni studi controversi [11], nel 2008 la FDA ha limitato la somministrazione di EPO ai pazienti con malattia non curativa. In Svizzera, questa restrizione non esiste. Ad oggi, nessuno studio ha stratificato i pazienti in base al trattamento curativo o palliativo. Tuttavia, il German Hodgkin Study Group ha analizzato il trattamento con EPO durante la chemioterapia intensiva e ha scoperto che è sicuro e riduce il numero di trasfusioni, ma non ha alcun effetto sulla qualità di vita o sulla sopravvivenza. ha un affaticamento.

Letteratura:

Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
Istituto Nazionale per l’Epidemiologia e la Registrazione del Cancro (Nicer): www.nicer.org/assets/files/Krebs_in_der_Schweiz_e_web.pdf.
Ludwig H, et al.: L’indagine europea sull’anemia da cancro (ECAS): Un’ampia indagine prospettica multinazionale che definisce la prevalenza, l’incidenza e il trattamento dell’anemia nei pazienti oncologici. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306.
Gaspar BL, et al: Anemia nei tumori maligni: considerazioni patogenetiche e diagnostiche. Ematologia 2015; 20(1): 18-25.
Weiss G, Goodnough LT: Anemia da malattia cronica. N Engl J Med 2005; 352(10): 1011-1023.
Lechner K, et al: Anemia emolitica microangiopatica correlata al cancro: caratteristiche cliniche e di laboratorio in 168 casi riportati. Medicina 2012; 91: 195-205.
Mozayen M, et al: Significato prognostico del grado di anemia nel carcinoma a cellule renali. J Clin Oncol 2012; Abstract 469.
Brizel DM, et al: Ossigenazione del cancro della testa e del collo: cambiamenti durante la radioterapia e impatto sull’esito del trattamento. Radiother Oncol 1999; 53: 113-117.
Grogan M, et al: L’importanza dei livelli di emoglobina durante la radioterapia per il carcinoma della cervice. Cancro 1999; 86; 1528-1536.
Henry DH, et al: Il gluconato ferrico per via endovenosa migliora significativamente la risposta all’epoetina alfa rispetto al ferro orale o all’assenza di ferro nei pazienti anemici con cancro sottoposti a chemioterapia. The Oncologist 2007; 12: 231-242.
Bohlius J, et al: Anemia correlata al cancro e eritropoietina umana ricombinante – una panoramica aggiornata. Nature Clinical Practice 2006; 3: 152-164.