Causas, diagnóstico y terapia de la anemia en pacientes con cáncer

La anemia es un problema frecuente pero infravalorado y, en consecuencia, insuficientemente tratado en los pacientes con tumores. La anemia tiene un gran impacto en la calidad de vida, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes. Por desgracia, la anemia sólo se trata en el 40% de los casos. En la situación paliativa, el tratamiento con eritropoyetina es eficaz. Por un lado, reduce la frecuencia de las transfusiones y, por otro, aumenta la calidad de vida de los pacientes. En los pacientes tratados con intención curativa, la indicación del tratamiento con EPO debe hacerse con precaución, ya que el control locorregional y la supervivencia global fueron peores en varios estudios. La alternativa en esta situación es el tratamiento con hierro y la transfusión.

Cada año se diagnostica cáncer a 14,1 millones de personas en todo el mundo y es la segunda causa de muerte en los países industrializados [1]. En Suiza se registran cada año 35.000 nuevos casos y 16.000 muertes por cáncer [2].

La anemia es un problema común de la enfermedad tumoral. Para los pacientes, se asocia a una reducción de la calidad de vida y repercute en la salud mental y las actividades sociales.

Epidemiología

La prevalencia de la anemia en el cáncer es muy variable y depende de varios factores: el tipo de tumor, la definición de anemia (Hb <9 g/dl frente a <11 g/dl), el estadio tumoral y si el paciente recibe tratamiento y cómo lo recibe.

Un estudio epidemiológico prospectivo de 2004, el European Cancer Anemia Survey (ECAS), investigó la prevalencia, la gravedad y el tratamiento de la anemia en 15 367 pacientes de 24 países europeos [3]. La prevalencia era del 39,3% al inicio del estudio (Hb <10,0 g/dl, 10%) y aumentó al 67% durante los seis meses del estudio (Hb <10,0 g/dl, 39,3%). Un nivel bajo de hemoglobina se correlacionó significativamente con un peor estado de salud general. Sólo el 38,9% de los pacientes recibió tratamiento contra la anemia (17,4% EPO, 14,9% transfusiones y 6,5% hierro).

Fisiopatología, causas, diagnóstico

Las causas de la anemia en los pacientes tumorales son diversas y a menudo multifactoriales (Tab. 1).

Por un lado, puede estar causada por la quimioterapia mielosupresora o la radioterapia. Por otro lado, a través de la reducción de la producción de eritropoyetina (Epo) en las enfermedades renales crónicas (insuficiencia renal, obstrucción postrenal por tumores, carcinoma de células renales).

Sin embargo, lo más habitual es que la anemia esté directamente asociada o inducida por el tumor y puede dividirse en tres categorías fisiopatológicas: disminución de la producción, descomposición acelerada y pérdida de sangre [4].

Producción reducida

• En los tumores hemato-oncológicos, la eritropoyesis puede verse desplazada por las otras series celulares patológicas (enfermedades linfoproliferativas o mieloproliferativas, mieloma, leucemias agudas), en los tumores sólidos por las metástasis en la médula ósea. En el síndrome mielodisplásico, la maduración también está alterada. Diagnósticamente, las demás series celulares también se ven afectadas en el frotis de sangre periférica; en caso de metástasis tumoral o fibrosis, también se muestra un cuadro sanguíneo leuco-eritroblástico (eritroblastos y precursores mieloides inmaduros). Suele ser necesaria una punción de médula ósea para realizar un diagnóstico.
• La eritropoyesis también se ve inhibida por procesos inflamatorios asociados a tumores (“anemia de enfermedad crónica”, ACD) [5]. Se discuten tres mecanismos fisiopatológicos: a) Supresión de la producción renal de Epo por citoquinas inflamatorias (interferón Y, TNF-α), b) Inhibición adicional de la proliferación de células progenitoras eritroides y reducción de la respuesta a la Epo, c) Inhibición de la liberación de hierro del FER, el hígado y el duodeno, que de este modo no está disponible para la eritropoyesis. Un papel central lo desempeña la hepcidina, que inhibe la ferroproteína (responsable de expulsar el hierro de la célula).
• La DCA es mayoritariamente normocítica a microcítica, el recuento de reticulocitos es normal a ligeramente disminuido. La ferritina y la PCR séricas están elevadas, la saturación de transferrina está disminuida y el receptor de transferrina soluble está en la norma, en contraste con la verdadera deficiencia de hierro (receptor de transferrina elevado).
• Las carencias de vitamina B12, ácido fólico y hierro (nutritivas, pérdidas de sangre, poscirugía gastrointestinal, antagonistas del ácido fólico) también pueden provocar una reducción de la producción de Ec.
• En raras ocasiones, en los tumores del timo, las enfermedades hemato-oncológicas o tras la sustitución por eritropoyetina debido a una desregulación autoinmune, se observa una falta de formación de nuevos eritroblastos (“aplasia pura de eritrocitos”).

Desmontaje acelerado

Las anemias hemolíticas autoinmunes de tipo frío o caliente, que provocan una rápida descomposición de los eritrocitos, se observan sobre todo en las neoplasias linfoproliferativas, pero raramente también en los tumores sólidos. Algunos fármacos citostáticos también pueden provocar hemólisis, sobre todo en pacientes que ya presentan deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

La anemia hemolítica microangiopática (AHMA) es un síndrome paraneoplásico caracterizado por anemia hemolítica negativa de Coombs, fragmentocitos en el frotis sanguíneo, trombocitopenia, insuficiencia renal y signos de coagulación intravascular diseminada. A menudo se asocia a tumores sólidos metastásicos formadores de mucina, y con menor frecuencia a linfomas [6].

Pérdida de sangre

Los tumores gastrointestinales o urogenitales, en particular, pueden provocar hemorragias ocultas o manifiestas. La anemia ferropénica suele ser un síntoma inicial de la enfermedad tumoral. La anemia es microcítica, hipocrómica, a veces acompañada de trombocitosis reactiva. La ferritina es baja, al igual que la saturación de transferrina, pero el receptor soluble de transferrina está elevado como signo de un aumento de eritroblastos en la médula ósea.
La tabla 2 muestra un resumen de los diagnósticos de laboratorio recomendados.

La anemia como factor pronóstico

La anemia suele ser una expresión de enfermedad tumoral avanzada y, por tanto, un indicio de un peor pronóstico. Esto se observa, por ejemplo, en los linfomas y en el síndrome mielodisplásico, donde la anemia se ha abierto camino en la clasificación del riesgo y, por tanto, en el pronóstico: Algunos ejemplos son el Índice Hasenclever (IPS) para el linfoma de Hodgkin, el Índice Pronóstico Internacional (IPI) para los linfomas agresivos y el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) para los SMD. En el carcinoma de células renales, se ha demostrado que los pacientes con anemia tienen un pronóstico significativamente peor (supervivencia a 3 años del 51,2% en pacientes con anemia y del 81,6% en pacientes sin anemia) [7].

La hipoxia tumoral en pacientes anémicos también reduce la eficacia de la radioterapia. Esto se ha demostrado en diversos estudios, especialmente en pacientes con tumores de cabeza/cuello (control locorregional del 30 frente al 73% y supervivencia global del 35 frente al 85%) [8] y en el tratamiento de carcinomas cervicales (supervivencia a 5 años del 74% con Hb superior a 120 mg/dl resp. 45% con Hb inferior a 110 g/dl) [9].

Opciones terapéuticas

Sustitución de hierro, vitamina B12 y ácido fólico: En principio, la anemia ferropénica, la carencia de vitamina B12 o la carencia de ácido fólico deben descartarse o excluirse siempre en el tratamiento de la anemia, incluso en pacientes con una enfermedad tumoral. para tratar. La terapia se lleva a cabo por vía parenteral, ya que la absorción no está garantizada y la sustitución oral suele tolerarse mal. Debe tenerse en cuenta una mayor necesidad de ácido fólico en pacientes con hemólisis crónica y con antagonistas del folato (por ejemplo, hidroxiurea, metotrexato y pemetrexed) y sustituirlo en consecuencia.

Transfusiones: Durante muchos años, la transfusión de sangre ha sido el principal tratamiento para la terapia asociada al tumor. En principio, sólo debe administrarse una transfusión si la hemoglobina desciende a 7-8 g/dl. Debe considerarse una transfusión si es necesaria una corrección rápida debido a la hipoxia y en pacientes sintomáticos con anemia refractaria a la eritropoyetina. Con un concentrado de hematíes, la hemoglobina aumenta en 1 g/dl. La vida útil de los eritrocitos transfundidos es de 100-110 días. Además, se añaden 200 mg de hierro por concentrado CE; sin embargo, éste sólo está disponible para la eritropoyesis después de 90 días. Por lo tanto, en caso de carencia de hierro, debe administrarse hierro incluso en caso de transfusión de CE. Las desventajas de la transfusión son: reacciones alérgicas, especialmente también la TRALI (“lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión”), infecciones, inmunosupresión, sobrecarga de volumen y de hierro, y riesgo de trombosis (especialmente en pacientes con antecedentes de episodios tromboembólicos y en tratamiento con esteroides u hormonas).

Eritropoyetina: La eritropoyetina (EPO) es la terapia más importante para la anemia asociada a tumores. La EPO está indicada en la anemia asociada a la quimioterapia con una Hb <10,5 g/dl. El objetivo de hemoglobina es un valor en torno a 12 g/dl. Los niveles más altos de Hb se asocian a un mayor riesgo de episodios tromboembólicos. Existen los preparados epoetina alfa y beta y darbepoetina. Se consigue una respuesta hematológica (aumento de la Hb de 2 g/dl) en el 55-65% de los casos. La deficiencia funcional de hierro se observa a menudo en pacientes que reciben EPO; con la administración concomitante de suplementos de hierro, la respuesta a la EPO aumenta (hasta un 80%) [10]. Si la hemoglobina no responde tras cuatro semanas con epoetina y tras seis semanas con darbepoetina (Hb <1 g/dl), debe aumentarse la dosis. Si la Hb aumenta en las dos semanas siguientes >1 g/dl o se alcanza el nivel de Hb deseado, puede reducirse la dosis o la frecuencia del tratamiento. Sin embargo, tras el aumento de la dosis resp. no se obtiene respuesta tras seis a ocho semanas de administración continua de EPO, la terapia debe interrumpirse en consecuencia. Además, la administración de EPO debe interrumpirse definitivamente entre seis y ocho semanas después de la quimioterapia. La administración de eritropoyetina reduce significativamente la tasa de transfusión (RR 0,67); esto es especialmente cierto en los tumores sólidos y menos marcado en los tumores hematológicos o SMD. La calidad de vida mejora significativamente con la EPO y menos pacientes sufren fatiga. Sin embargo, el riesgo de episodios tromboembólicos aumenta durante la terapia con EPO incluso bajo una indicación correcta (13 frente a 6%) [11].

Como se ha demostrado que la EPO empeora la supervivencia global y el control locorregional en algunos estudios controvertidos [11], la FDA restringió la administración de EPO a pacientes con enfermedad no curativa en 2008. En Suiza, esta restricción no existe. Hasta la fecha, ningún estudio ha estratificado a los pacientes según el tratamiento curativo o paliativo. Sin embargo, el Grupo Alemán de Estudio del Hodgkin ha investigado el tratamiento con EPO durante la quimioterapia intensiva y ha descubierto que es seguro y reduce el número de transfusiones, pero no tiene ningún efecto sobre la calidad de vida o la supervivencia. tiene fatiga.

Literatura:

1. Organización Mundial de la Salud (OMS): http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
2. Instituto Nacional de Epidemiología y Registro del Cáncer (Nicer): www.nicer.org/assets/files/Krebs_in_der_Schweiz_e_web.pdf.
3. Ludwig H, et al.: Encuesta europea sobre la anemia oncológica (ECAS): Una gran encuesta prospectiva multinacional que define la prevalencia, la incidencia y el tratamiento fo de la anemia en pacientes con cáncer. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306.
4. Gaspar BL, et al: Anemia en neoplasias malignas: Consideraciones patogenéticas y diagnósticas. Hematología 2015; 20(1): 18-25.
5. Weiss G, Goodnough LT: Anemia de la enfermedad crónica. N Engl J Med 2005; 352(10): 1011-1023.
6. Lechner K, et al: Anemia hemolítica microangiopática relacionada con el cáncer: características clínicas y de laboratorio en 168 casos notificados. Medicina 2012; 91: 195-205.
7. Mozayen M, et al: Importancia pronóstica del grado de anemia en el carcinoma de células renales. J Clin Oncol 2012; Resumen 469.
8. Brizel DM, et al: Oxigenación del cáncer de cabeza y cuello: cambios durante la radioterapia e impacto en el resultado del tratamiento. Radiother Oncol 1999; 53: 113-117.
9. Grogan M, et al: La importancia de los niveles de hemoglobina durante la radioterapia para el carcinoma de cuello uterino. Cáncer 1999; 86; 1528-1536.
10. Henry DH, et al: El gluconato férrico intravenoso mejora significativamente la respuesta a la epoetina alfa frente al hierro oral o la ausencia de hierro en pacientes anémicos con cáncer que reciben quimioterapia The Oncologist 2007; 12: 231-242.
11. Bohlius J, et al: Cancer-related anemia and recombinant human erythropoietin-an updated overview. Nature Clinical Practice 2006; 3: 152-164.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(6): 20-23