Come si può ritardare la progressione?

I pazienti con “deterioramento cognitivo lieve” (MCI) hanno un rischio maggiore di sviluppare una demenza manifesta. Le prove sui trattamenti farmacologici che rallentano la progressione del deterioramento neurocognitivo sono contrastanti. In termini di qualità di vita e di aderenza, le opzioni terapeutiche con pochi effetti collaterali sono vantaggiose. Un approccio terapeutico multimodale è molto promettente.

La demenza spesso inizia in modo insidioso e spesso è difficile distinguere i disturbi neurocognitivi legati all’età nelle fasi iniziali. La sindrome da deterioramento cognitivo lieve (MCI) è stata concettualizzata come una sindrome prodromica o di rischio di demenza [1]. Le persone colpite soffrono di disturbi della memoria, ma le funzioni quotidiane non sono compromesse o lo sono solo leggermente [2]. La classificazione dell’MCI come sindrome clinica è cambiata nel corso degli anni(riquadro) [1]. In circa il 5-10%, l’MCI progredisce verso la malattia di Alzheimer o un’altra forma di demenza; in altri casi, le capacità cognitive rimangono stabili per lungo tempo o migliorano nuovamente [3]. L’8-14% dei pazienti con MCI sviluppa una demenza entro un anno [4]. Una compromissione isolata della memoria episodica come sintomo principale (“MCI amnestico”) è prognosticamente sfavorevole [1].

“Deterioramento cognitivo lieve (MCI)

Nel sistema di classificazione ICD-11, esiste la classificazione diagnostica “disturbi neurocognitivi lievi” [5,11]. Secondo la linea guida S3, la sindrome MCI può essere diagnosticata sulla base del quadro clinico e con l’inclusione di test neuropsicologici [1]. La diagnostica neuropsicologica dovrebbe includere test delle prestazioni attentive e delle funzioni esecutive, compreso il dominio del richiamo ritardato, poiché quest’ultimo è considerato un indicatore precoce di demenza di Alzheimer incipiente [1,12]. I test brevi come il MMST, il DemTect e il TFDD non hanno una sensibilità sufficiente per rilevare l’MCI, perché possono portare a effetti tetto. Come per la diagnosi di demenza, sono importanti anche le informazioni anamnestiche e la considerazione della salute generale del paziente, nonché della sua storia di vita e del contesto socio-culturale attuale. In modo differenziato, è importante distinguere l’MCI come espressione di una demenza neurodegenerativa incipiente da altre possibili cause, come lesioni vascolari, episodi depressivi, effetti collaterali dei farmaci e abuso di alcol [1].

Terapia farmacologica per l’MCI: sono necessari ulteriori studi

La riduzione dei fattori di rischio vascolari, metabolici, tossici e psicologici è un obiettivo terapeutico importante nell’MCI, ma le prove sono incoerenti per quanto riguarda le opzioni di trattamento farmacologico. In base agli studi condotti finora, non esiste una terapia farmacologica che abbia dimostrato chiaramente di essere un intervento modificante la malattia nell’MCI [5]. Una revisione pubblicata nel 2020 da Kasper et al. conclude che c’è una mancanza di raccomandazioni per il trattamento dell’MCI e che le linee guida internazionali dovrebbero porre maggiore enfasi sulla gestione dell’MCI basata sull’evidenza [5]. Considerando la natura multifattoriale della malattia, un intervento “multi-target” sembra essere più efficace che concentrarsi su un unico obiettivo. Un approccio terapeutico multimodale, che include interventi sullo stile di vita – tra cui dieta, esercizio fisico, attività sociali e training mentale – oltre alla terapia farmacologica sintomatica, sembra essere il più promettente. In un aggiornamento sulla gestione dell’MCI, l’Accademia Americana di Neurologia ha incluso la raccomandazione di un regolare esercizio fisico (almeno due volte alla settimana) nelle sue linee guida [14]. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con MCI possono beneficiare anche di interventi psicoterapeutici, compresi gli approcci di terapia cognitivo-comportamentale per alleviare il lieve deterioramento cognitivo e i sintomi depressivi [6]. Per quanto riguarda le opzioni di terapia farmacologica sintomatica, è importante considerare anche il fattore qualità della vita e consigliare opzioni di trattamento con pochi effetti collaterali.

Inibitori dell’acetilcolinesterasi: base di evidenza incoerente

In un’analisi secondaria, Matsunaga et al. l’efficacia e la tollerabilità degli inibitori dell’acetilcolinesterasi nei pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI) [7,8]. La meta-analisi ha incluso 14 studi randomizzati controllati in doppio cieco (6 con donepezil, 4 con galantamina, 4 con rivastigmina) con un totale di 5278 pazienti. L’età media era di 70,3 anni, la durata media dello studio di 67,9 settimane. Nel complesso, non è stato possibile dimostrare un effetto significativo degli inibitori dell’acetilcolinesterasi sull’endpoint primario “funzione cognitiva nei pazienti con MCI”. Tuttavia, nelle analisi di sottogruppo dei singoli agenti, è stato possibile dimostrare un effetto molto ridotto di donepezil sulla funzione cognitiva nei pazienti con MCI. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, il trattamento con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi ha determinato una conversione meno frequente a una sindrome di demenza rispetto al placebo (rapporto di rischio [RR]: 0,76; numero necessario da trattare [NNT]: 20), ma secondo le analisi di sottogruppo solo la galantamina ha avuto questo piccolo effetto (RR: 0,68; NNT: 17). Nel complesso, non c’è stato alcun effetto degli inibitori dell’acetilcolinesterasi sull’impressione clinica complessiva (punteggi CGI). Secondo le analisi di sottogruppo, solo la rivastigmina ha avuto un piccolo effetto su questo aspetto.

In termini di tollerabilità, gli inibitori dell’acetilcolinesterasi hanno comportato interruzioni del trattamento più frequenti nel complesso (RR: 1,25; Number-Need-to-Harm [NNH]: 11) e interruzioni del trattamento dovute a effetti collaterali (RR: 2,14; NNH: 11). Inoltre, gli effetti collaterali erano più frequenti con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (RR: 1,10, NNT: 13). Nelle analisi di sottogruppo, questo era particolarmente vero per donezepil e galantamina.

Uno studio pubblicato nel 2019, che ha analizzato i dati di 2242 pazienti con diagnosi di MCI e di malattia di Alzheimer lieve, ha concluso che l’uso degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (ACh-i) non migliora il decorso di queste malattie [9]. Il 34% dei 944 pazienti di con MCI di tipo Alzheimer e il 72% dei 1298 pazienti con una forma lieve di Alzheimer sono stati trattati con ACh-i. Le valutazioni hanno mostrato che il deterioramento cognitivo era più pronunciato dopo l’inizio della terapia ACh-i. Questo era vero sia per i pazienti trattati con ACh-i con MCI di tipo Alzheimer che per quelli con una forma lieve di Alzheimer, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto ACh-i.

Nel complesso, si spera che in futuro vengano sviluppate e valutate negli studi più opzioni di trattamento sintomatico e causale per l’MCI. Le attuali opzioni di trattamento farmacologico per l’MCI includono lo speciale estratto di ginkgo EGb 761® (revisione 1) per il trattamento sintomatico del deterioramento cognitivo e dei sintomi neuropsichiatrici associati.

Letteratura:

DGPPN/DGN: S3-Leitlinie “Demenzen”, 2016, versione lunga. www.dgppn.de
McDade EM, Petersen RC: Declino cognitivo lieve: epidemiologia, patologia e valutazione clinica. UpToDate 10/2015.
Huber F, Beise U: Demenza. Ultima revisione: 03/2017. www.medix.ch/wissen/guidelines/psychische-krankheiten/demenz (ultima chiamata 23.03.2021)
Mosimann UP, Annoni J-M: Demenza – diagnosi precoce dei disturbi cognitivi. Società Svizzera di Neurologia (SNS), 01.11.10, www.swissneuro.ch (ultimo accesso 23.03.2021)
Kasper S, et al: Gestione del decadimento cognitivo lieve (MCI): la necessità di linee guida nazionali e internazionali. Il World Journal of Biological Psychiatry 2020; 21 (8): 579-594.
Simon SS, Cordas TA, Bottino CM: Terapie cognitive negli adulti anziani con depressione e deficit cognitivi: una revisione sistematica. Int J Geriatr Psychiatry 2015; 30(3): 223-233.
Matsunaga S, Fujishiro H, Takechi H: Efficacia e sicurezza degli inibitori della colinesterasi per il deterioramento cognitivo lieve: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Alzheimers Dis 2019; 71(2): 513-523.
Geschke K: Poco effetto con chiari effetti collaterali. Neurologia & Psichiatria 2019 (21): 14.
Han J-Y, et al: Gli inibitori della colinesterasi possono non apportare benefici al deterioramento cognitivo lieve e alla demenza lieve della malattia di Alzheimer. Alzheimer Dis Assoc Disord 2019; 33(2): 87-94.
IQWiG (ed.): Ginkgohaltige Präparate bei Alzheimer Demenz. Rapporto finale A05-19B (versione 1.0, al 29.9.2008). Colonia, IQWiG 2008.
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): ICD-11, Classificazione Internazionale delle Malattie^11a Revisione, https://icd.who.int/en (ultimo accesso 23.03.2021)
Bondi MW, et al: Contributi neuropsicologici all’identificazione precoce della malattia di Alzheimer. Neuropsychol Rev 2008; 18: 73-90.
Cooperazione per l’assistenza medica (McCare): Formazione: MCI e demenza, www.mccare.com/education/mcidementia.html (ultimo accesso 23.03.2021)
Petersen RC, et al: Sintesi dell’aggiornamento delle linee guida pratiche. American Academy of Neurology 2018; 90 (3): Articolo speciale, https://n.neurology.org/content/90/3/126 (ultimo accesso 24.03.2021).