Commento sui risultati a 5 anni dello studio SYNTAX

Nello studio SYNTAX, un totale di 1800 pazienti sono stati randomizzati in 85 cliniche negli Stati Uniti e in Europa. I due gruppi di trattamento erano un gruppo di trattamento interventistico e uno chirurgico. Per valutare la complessità della lesione coronarica è stato utilizzato il cosiddetto punteggio SYNTAX. Leggete in questo articolo la presentazione del disegno dello studio e la presentazione dei risultati dello studio SYNTAX, nonché i commenti e le valutazioni dei risultati.

Nel trattamento della malattia coronarica, esiste ancora un profondo divario tra le raccomandazioni delle società professionali e la pratica quotidiana, sebbene i meriti dell’intervento percutaneo (dilatazione e impianto di stent) e della rivascolarizzazione chirurgica (innesto di bypass) siano stati verificati in più di 20 studi clinici randomizzati negli ultimi due decenni.

Disegno dello studio

Nello studio SYNTAX, 1800 pazienti in 85 ospedali in Europa e negli Stati Uniti sono stati randomizzati a un gruppo di trattamento interventistico (n=903) con inserimento di stent a rilascio di paclitaxel o a un gruppo chirurgico. Il reclutamento per questo studio è avvenuto dopo che ogni paziente con malattia coronarica de novo a tre vasi e/o stenosi del tronco principale è stato valutato nei centri da un cardiologo e da un chirurgo come candidato per entrambe le opzioni di trattamento. I pazienti per i quali potevano essere raccomandate entrambe le opzioni terapeutiche sono stati randomizzati. Entrambi i gruppi (interventistico e chirurgico) avevano un punteggio SYNTAX comparabile (28,4 vs. 29,1). I pazienti che si sono qualificati solo per la PCI sono stati inclusi nel registro PCI; i pazienti che si sono qualificati solo per il trattamento chirurgico sono stati inclusi nel registro bypass. La complessità delle lesioni coronariche è stata valutata in tutti i pazienti utilizzando il cosiddetto punteggio SYNTAX(Tab. 1). Questo punteggio dovrebbe predire l’esito dopo la rivascolarizzazione.

Per l’endpoint primario a un anno (eventi cardiaci e cerebrovascolari maggiori), la terapia interventistica percutanea non ha sorprendentemente soddisfatto i criteri di “non inferiorità”, a causa dei tassi più elevati di rivascolarizzazioni ripetute dopo la PCI rispetto al trattamento chirurgico [1]. Dopo tre anni, i tassi di infarto miocardico e di rivascolarizzazione ripetuta erano significativamente più alti dopo la PCI rispetto all’intervento di bypass [2].

Risultati dello studio SYNTAX

Dopo cinque anni, il tasso di eventi cardiaci e cerebrali significativi determinato dall’analisi di Kaplan-Meier era del 26,9% nel gruppo bypass e del 37,3% nel gruppo interventista (p<0,0001) [3]. La probabilità di infarto miocardico e di rivascolarizzazione ripetuta era rispettivamente del 3,9% nel gruppo chirurgico e del 9,7% nel gruppo interventistico. 13,7% contro 25,9%. L’analisi di Kaplan-Meier per la mortalità cardiaca ha mostrato il 5,3% nel gruppo bypass contro il 9% nel gruppo stent (p=0,003). Gli stessi endpoint sono mostrati per i gruppi con diversi punteggi SYNTAX (0-22, 23-32, ≥33). Più alto è il punteggio SYNTAX, migliore è la performance della chirurgia (Tab. 2).

È interessante notare che nel primo anno dopo il trattamento, gli agenti antiaggreganti sono stati utilizzati significativamente più spesso dopo la rivascolarizzazione percutanea rispetto a quella chirurgica. Dopo cinque anni, l’incidenza era paragonabile, ma i pazienti dopo l’intervento percutaneo hanno ricevuto più frequentemente una doppia terapia antiaggregante.

Gli autori hanno riassunto che la rivascolarizzazione chirurgica per la malattia coronarica a tre vasi e/o la stenosi del tronco principale è il metodo standard per l’anatomia complessa (definita con il sistema di punteggio SYNTAX). Per i pazienti con un’anatomia coronarica più semplice, l’intervento percutaneo può essere eseguito con risultati accettabili. Tutti i pazienti con malattia coronarica complessa (compresi i piccoli vasi, la stenosi della biforcazione, la stenosi lunga, ecc.) devono essere esaminati attentamente e individualmente da un team cardiaco congiunto composto da cardiologi e cardiochirurghi, per garantire un trattamento ottimale.

Tuttavia, non sono interessanti solo i risultati dello studio randomizzato, ma anche quelli dei rispettivi registri (percutaneo o chirurgico). La Tabella 3 riassume questi risultati.

Commento

Nelle ultime raccomandazioni di entrambe le società professionali europee, tutte le indicazioni riconosciute per l’intervento chirurgico sono elencate con un livello di evidenza IA e per tutte le situazioni con coinvolgimento del tronco principale sinistro, l’evidenza per l’intervento chirurgico è più chiara rispetto all’intervento percutaneo. Solo nella malattia semplice a 1 o 2 vasi l’indicazione per l’intervento percutaneo è valutata più alta rispetto al trattamento chirurgico. Tuttavia, molte istituzioni si pongono spesso al di sopra di queste indicazioni “basate sull’evidenza”, per qualsiasi motivo(Tab. 4).

Rimane quindi dubbio se lo studio SYNTAX sia stato in grado di rappresentare le situazioni cliniche quotidiane. I criteri di inclusione sono stati molto restrittivi, tanto che difficilmente sono stati inclusi più del 5% di tutti i pazienti trattati. Con un totale di 1800 pazienti provenienti da 85 centri, sono stati randomizzati in media 20-25 pazienti per centro, anche se molti di questi centri eseguono oltre 500 operazioni di bypass e oltre 1500-2000 interventi coronarici all’anno. Perché? Molti pazienti sono portati a credere che gli stent siano più delicati e meno pericolosi dell’intervento di bypass, perché l’accesso all’arteria coronarica malata comporta solo una puntura dell’arteria femorale e non è necessaria una sternotomia. Meno frequentemente vengono discussi gli effetti collaterali del posizionamento dello stent: ad esempio, la necessità di un’inibizione dell’aggregazione piastrinica più complessa, con i potenziali svantaggi per i pazienti che devono sottoporsi a un’altra procedura dopo l’intervento coronarico. C’è anche l’impressione nel mondo profano che, dopo l’introduzione degli stent a rilascio di farmaco, il fenomeno delle recidive sia scomparso. La cardiochirurgia non può confermare questa impressione; al contrario, i pazienti che hanno ricevuto diversi interventi con catetere in passato sono molto spesso trattati chirurgicamente oggi.

La formazione di team cardiaci è ormai un must per ogni centro di riferimento per le malattie cardiovascolari, e non solo per i pazienti affetti da stenosi aortica grave. Anche i risultati coronarici devono essere discussi su base interdisciplinare. Ciò significa che, per indicazioni discutibili, l’angiografia coronarica diagnostica non deve avvenire nella stessa sessione del trattamento interventistico. Il paziente deve essere in grado di decidere con calma e dopo aver valutato tutti i fatti discussi durante la sessione informativa. In caso di risultati gravi, una decisione sul tavolo del catetere ci sembra obsoleta.

In realtà, oltre alla vista isolata della lesione coronarica scoperta, si devono prendere sempre più in considerazione altri fattori per determinare l’indicazione: Benefici, rischi, conseguenze, desideri del paziente e, infine, costi. Il KVG ha definito questo aspetto con i criteri WZW.

Un secondo studio ha recentemente confermato i risultati positivi dell’intervento di bypass. L’obiettivo dello studio FREEDOM era il seguente: Un trattamento farmacologico aggressivo in combinazione con interventi percutanei con stent a rilascio di farmaco può cambiare la strategia di trattamento dei pazienti diabetici con malattia coronarica multivaso?

1900 pazienti diabetici sono stati randomizzati tra il 2005 e il 2010 [6]. Lo studio è stato concepito come una “prova di superiorità”, con un periodo medio di osservazione di circa quattro anni. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento ottimale per il colesterolo, la pressione arteriosa sistolica e il glucosio sierico. Sono stati analizzati i seguenti fattori: Morte (tutte le cause) e infarto miocardico non fatale e insulto cerebrovascolare. La mortalità a 5 anni è stata del 26,6% nel gruppo di intervento rispetto al 18,7% nel gruppo di bypass (p=0,049). Il vantaggio del bypass chirurgico è stato confermato dal minor tasso di infarto miocardico (p<0,001). Un evento cerebrovascolare era leggermente più frequente a cinque anni dall’intervento di bypass (5,2%) rispetto all’intervento percutaneo (2,4%). Questi risultati sono stati confermati anche in base alla complessità angiografica (punteggio sintassi), alla frazione di eiezione ventricolare sinistra e alla funzione renale. Anche dopo questo studio, non c’è dubbio che l’intervento di bypass rimanga la migliore opzione di trattamento per i pazienti diabetici con malattia coronarica avanzata.

Tali risultati erano già stati pubblicati a metà degli anni ’90 (studio BARI) e successivamente confermati con gli studi ARTS, CARDia e SYNTAX. Nonostante questi chiari risultati, la pratica clinica non è cambiata in modo significativo. Il motivo è che il tasso più elevato di eventi cardiovascolari era dovuto principalmente a una maggiore necessità di rivascolarizzazioni ripetute nel gruppo trattato inizialmente con lo stenting [7].

Lo studio FREEDOM era diverso: il vantaggio della rivascolarizzazione chirurgica era spiegato principalmente da una riduzione del tasso di infarto miocardico e di morte (per tutte le cause). I risultati di questo studio sono in relazione con l’osservazione clinica che i pazienti dopo il posizionamento di uno stent mostrano non di rado una diminuzione significativa della capacità di pompaggio nel decorso a lungo termine, a causa di infarti minori ripetuti. Il trattamento farmacologico concomitante è di grande importanza in tutti i pazienti con diabete e malattia coronarica. A differenza dello studio SYNTAX, i pazienti di entrambi i gruppi (PCI o bypass) sono stati trattati con farmaci antiaggreganti con una frequenza comparabile nello studio FREEDOM.

Conclusione

La medicina cardiovascolare altamente specializzata deve confrontarsi sempre di più con le prove delle diverse strategie di trattamento. Con l’introduzione sempre più rapida di innovazioni (procedure ma anche impianti) e, se necessario, in funzione del progresso tecnologico, in alcuni campi medici è diventato sempre più difficile accettare l’evidenza consolidata o praticare in base a questa evidenza.

• Le nuove tecnologie vengono introdotte sempre più rapidamente in occasione degli studi, approvate per il mercato e sostituite sempre più rapidamente da altre più recenti. Allo stesso tempo, i costi di alcune tecnologie testate in modo discutibile sono molto costosi e non possono essere giustificati dal punto di vista socio-economico per molto tempo ancora, in un sistema sanitario che si trova di fronte a risparmi crescenti.
• In molte istituzioni c’è pressione per innovare; i partner dell’industria interferiscono sempre più nella definizione delle indicazioni terapeutiche e nella progettazione dei protocolli di studio da utilizzare per testare i loro prodotti.
• I criteri per l’approvazione di nuove tecnologie (ad esempio, gli impianti) sul mercato europeo sono relativamente facili da soddisfare. Molti nuovi prodotti vengono introdotti senza un’accurata sperimentazione scientifica. Le prove vanno oltre la pratica.
• Gli studi prospettici randomizzati di alta qualità non sono spesso inutili in questo settore, perché i nuovi progressi tecnologici sono stati realizzati prima che gli studi di alta qualità potessero essere valutati con una visione a medio termine o addirittura completati.
• Le specialità che utilizzano tecnologie complesse sono spesso anche il primo punto di contatto per i pazienti e assumono una funzione di “guardiano”. I fornitori che offrono solo terapie interventistiche spesso non prendono più in considerazione le opzioni di terapia chirurgica.
• I pazienti vengono persuasi con argomenti come  ‘terapia rapida’ e ‘puntura invece di incisione’. Per i pazienti e i loro familiari, la sostenibilità e l’unicità di un trattamento sono spesso di interesse molto maggiore.
• È sbagliato che i pazienti che vengono trattati principalmente con la cateterizzazione possano essere trattati chirurgicamente in caso di fallimento con lo stesso rischio. Il rischio chirurgico è maggiore per molti interventi se il trattamento è principalmente interventistico piuttosto che chirurgico.

Letteratura:

1. Serruys PW, et al: N Engl J Med 2009; 360: 961-972.
2. Kappetein AP, et al: Eur Heart J 2011; 32: 2125-2134.
3. Mohr FW, et al: Lancet 2013; 381: 629-638.
4. Sianos G, et al: EuroIntervention 2005; 1: 219-227.
5. Linee guida sulla rivascolarizzazione miocardica. La Task Force sulla rivascolarizzazione miocardica della Società Europea di Cardiologia (ESC) e dell’Associazione Europea di Chirurgia Cardio-Toracica (EACTS). Eur J Cardio-thoracic Surg 2010; 38: S1-S52.
6. Farkouh ME, et al: N Engl J Med 2012; Nov 4, (Epub ahead of print).
7. Farooq V, et al: Incidenza e correlazioni multivariabili della mortalità a lungo termine nei pazienti trattati con rivascolarizzazione chirurgica o percutanea nello studio Synergy between PCI with Taxus and Cardiac surgery (SYNTAX). Eur Heart J 2012; 26 ottobre, (Epub ahead of print).
8. Hlatky M.: Prove convincenti per la chirurgia di bypass coronarico nei pazienti con diabete. N Engl J Med 2012, 4 novembre 2012, (Epub ahead of print).