Concentrarsi sulla terapia di prima linea

L’innovazione degli ultimi anni ha trovato da tempo la sua strada nella terapia di prima linea per il mieloma multiplo. Le linee guida EHA-ESMO sono state adattate di conseguenza a gennaio. Il daratumumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il CD38, così come le nuove combinazioni di sostanze attive comprovate come il bortezomib, sono diventate indispensabili nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi. E altri cambiamenti sono dietro l’angolo.

Sebbene l’aspettativa di vita nel mieloma multiplo sia raddoppiata negli ultimi 20 anni, è ancora modesta, con una media di otto-dieci anni [1]. Di solito non è possibile una cura. Ciò è in parte dovuto alla marcata diversità clonale del modello di malattia, che spesso contribuisce al fallimento del trattamento. Mentre il trattamento controlla efficacemente un clone, un altro – nel peggiore dei casi più aggressivo – può diffondersi incontrastato. Oltre a questa eterogeneità clonale, che è presente in tutte le fasi della malattia, anche altri fattori come il microambiente influenzano il decorso. L’introduzione di inibitori del proteasoma, di sostanze immunomodulanti e, più recentemente, di anticorpi monoclonali, ha gradualmente migliorato la terapia di prima linea negli ultimi due decenni (Fig. 1). Questo sviluppo è ancora in pieno svolgimento – ed è stato uno dei temi principali del congresso di quest’anno dell’ Associazione Europea di Ematologia (EHA).

La miscela fa la differenza

Per tenere sotto controllo la malattia, una cosa sembra essere particolarmente importante: trovare la giusta combinazione di sostanze attive. Idealmente, l’uso combinato di diverse sostanze con diversi meccanismi d’azione può contrastare la resistenza alla terapia e quindi la progressione del mieloma multiplo. Mentre fino al 2004 erano disponibili solo agenti chemioterapici, gli inibitori del proteasoma, gli immunomodulatori, gli alchilati e i corticosteroidi in particolare hanno svolto un ruolo importante nella terapia di prima linea fino a poco tempo fa.

A questi si è aggiunto di recente l’anticorpo monoclonale daratumumab, già incluso nelle Linee guida EHA-ESMO nel gennaio di quest’anno (Fig. 2) [2]. In Svizzera, l’anticorpo anti-CD38 è stato approvato per la prima volta nel 2016 per il trattamento dei casi avanzati. Oggi daratumumab può essere utilizzato anche in combinazione con lenalidomide/desametasone o bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi, se non è possibile il trapianto di cellule staminali autologhe. Manca ancora l’approvazione per il trattamento di prima linea dei pazienti idonei al trapianto di cellule staminali, a differenza dei Paesi circostanti [3]. Secondo la decisionedell’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali), daratumumab è già approvato insieme a bortezomib/talidomide/daxametasone (VTD) per il trattamento dei pazienti trapiantati in prima linea di trattamento [4].

Nello studio di fase III Alcyone, che ha analizzato l’aggiunta di daratumumab a bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) in pazienti non eleggibili al trapianto, sono stati osservati aumenti significativi della sopravvivenza globale e libera da progressione (PFS). Con la somministrazione aggiuntiva di daratumumab, la PFS mediana è stata di 36,4 mesi, rispetto ai 19,3 mesi senza daratumumab [5]. Risultati simili sono stati osservati anche in uno studio di fase III che ha confrontato direttamente daratumumab/lenalidomide/desametasone e lenalidomide/desametasone da soli in pazienti non idonei al trapianto. Il tasso di PFS dopo 48 mesi era del 60% con il trattamento con daratumumab, mentre era del 38% senza la somministrazione aggiuntiva dell’anticorpo anti-CD38 [6]. È particolarmente degno di nota il fatto che questo vantaggio in termini di PFS persisteva anche nei pazienti ad alto rischio con un profilo citogenetico sfavorevole.

Oltre all’introduzione del principio attivo daratumumab nel trattamento di prima linea, il congresso EHA si è concentrato anche sulle nuove scoperte per ottimizzare le combinazioni terapeutiche. Gli studi attuali suggeriscono che la combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone, nota anche come VRD, è probabilmente non solo più efficace, ma anche meglio tollerata rispetto alla terapia con bortezomib, talidomide e desametasone (VTD) che è stata più comunemente utilizzata negli ultimi anni. Per esempio, la lenalidomide non induce neuropatia periferica. Secondo un’analisi presentata al Congresso EHA, la VRD è stata proposta come nuovo standard terapeutico per l’induzione e il consolidamento dei pazienti eleggibili al trapianto.

La VRD è sempre più utilizzata anche per i pazienti per i quali il trapianto di cellule staminali non è un’opzione. Rispetto alle attuali terapie con lenalidomide/desametasone o bortezomib/melphalan/prednisone (VMP), il trattamento VRD mostra esiti significativamente migliori, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 3 anni e una sopravvivenza mediana globale di circa 74 mesi [7]. Per confronto: con la terapia a base di lenalidomide/desametasone, la sopravvivenza globale mediana è di circa 59 mesi e la sopravvivenza libera da progressione è di 26 mesi [8]. Il trattamento con VMP ha ottenuto risultati leggermente peggiori nell’unico studio clinico rilevante, con una sopravvivenza globale mediana di 56 mesi e una sopravvivenza libera da progressione di 21 mesi [9].

È possibile migliorare?

Con l’approvazione di daratumumab e la sperimentazione di nuove terapie di combinazione, negli ultimi tempi sono stati compiuti chiari progressi nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi. Tuttavia, anche con queste opzioni terapeutiche migliorate, non è ancora in vista una cura per la malattia, per cui sono necessarie ulteriori innovazioni. Nei prossimi anni, potrebbero entrare in gioco soprattutto le terapie mirate e gli approcci immunoterapeutici. Secondo gli esperti presenti al congresso EHA, questi dovrebbero essere utilizzati il prima possibile per beneficiare del massimo effetto. Infine, il 15-35% dei pazienti viene perso con ogni nuova linea di terapia. Inoltre, con il progredire della malattia, il microambiente immunologico del tumore diventa sempre più disfunzionale, il che complica ulteriormente la terapia [10]. Per esempio, mentre ci sono ancora più cellule T CD4+ in prima linea, queste scompaiono con la progressione della malattia.

Attualmente, la scienza si sta concentrando su diversi principi attivi. Oltre agli anticorpi bispecifici, i coniugati anticorpo-farmaco e le cellule CAR-T, tra gli altri, si stanno muovendo verso le prime linee di terapia. Attualmente, sono utilizzati soprattutto per i tumori refrattari o recidivati. Si stanno studiando anche altri anticorpi monoclonali con bersagli diversi (tab. 1). Ad esempio, isatuximab – come daratumumab diretto contro il CD38 – è già approvato in Svizzera per la terapia di terza linea del mieloma multiplo. Anche l’elotuzumab che ha come bersaglio SLAMF-7 può essere già utilizzato nei casi più avanzati [3].

Oltre ai nuovi principi attivi, l’attenzione si concentra anche sull’ulteriore miglioramento delle combinazioni terapeutiche. Nel contesto del trapianto, le combinazioni daratumumab-VRD e isatuximab/carfilzomib/lenalidomide/desametasone (Isa-KRD) sono attualmente oggetto di studio per il trattamento di induzione [11]. Nella terapia di mantenimento, dove la lenalidomide è attualmente ancora lo standard di cura, daratumumab potrebbe svolgere un ruolo importante in futuro, sia come monoterapia che in combinazione con lenalidomide. Ad esempio, lo studio Griffin, che ha confrontato la terapia di mantenimento con lenalidomide e daratumumab con il solo trattamento con lenalidomide, ha mostrato risultati promettenti dopo un anno.

Anche nella terapia dei pazienti non idonei al trapianto, potrebbero esserci molti progressi nei prossimi anni, grazie a nuove combinazioni di sostanze attive. Come per la terapia di induzione, daratumumab-VRD è un’opzione in questo contesto. Allo stesso modo, potrebbe essere presto utilizzata la terapia combinata VRD-isatuximab. Questo aspetto è attualmente oggetto di studio nella sperimentazione di fase III IMROZ.

Fonte: Presentazione “L’immunoterapia nel MM: Terapia upfront: Nuove combinazioni basate su anticorpi” al Congresso Virtuale EHA, 11.06.2021, Maria-Victoria Mateos, Salamanca, Spagna.

Letteratura:

Goldschmidt H: Il mieloma multiplo: la terapia è in fermento. Deutsches Ärzteblatt. 2021; 118(11). DOI: 10.3238/PersOnko.2021.03.19.03.
Dimopoulos MA, et al: Mieloma multiplo: Linee guida di pratica clinica EHA-ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Annali di Oncologia. 2021; 32(3): 309-322.
www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 19.06.2021)
www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex (ultimo accesso 19.06.2021)
Mateos MV, et al: Sopravvivenza complessiva con daratumumab, bortezomib, melfalan e prednisone nel mieloma multiplo di nuova diagnosi (ALCYONE): studio randomizzato, in aperto, di fase 3. Lancet. 2020; 395(10218): 132-141.
Durie BGM, et al: Daratumumab-lenalidomide-desametasone rispetto ai regimi standard: efficacia nel mieloma non trattato e non eleggibile al trapianto. Am J Hematol. 2020; 95(12): 1486-1494.
Durie BGM, et al: Bortezomib con lenalidomide e desametasone rispetto a lenalidomide e desametasone da soli in pazienti con mieloma di nuova diagnosi senza intenzione di trapianto autologo immediato di cellule staminali (SWOG S0777): studio randomizzato di fase 3, in aperto. Lancet. 2017; 389(10068): 519-527.
Benboubker L, et al: Lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma non idonei al trapianto. N Engl J Med. 2014; 371(10): 906-917.
San Miguel JF, et al: Persistente beneficio in termini di sopravvivenza globale e nessun aumento del rischio di seconde neoplasie con bortezomib-melfalan-prednisone rispetto a melfalan-prednisone nei pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. J Clin Oncol. 2013; 31(4): 448-455.
Visram A, et al: Il mieloma multiplo recidivato mostra modelli distinti di microambiente immunitario e di immunosoppressione mediata dalle cellule maligne. Blood Cancer J. 2021; 11(3): 45.
Voorhees PM, et al: Daratumumab, lenalidomide, bortezomib e desametasone per il mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibile al trapianto: lo studio GRIFFIN. Sangue. 2020; 136(8): 936-945.