Secondo i risultati preliminari di un ampio studio di fase III presentato al congresso ASCO di quest’anno, bevacizumab e cetuximab (combinati con FOLFOX o FOLFIRI) mostrano un’efficacia simile in termini di sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico senza mutazione KRAS. Tuttavia, è necessaria una futura specificazione dei dati relativi allo stato all-RAS.
Lo studio in questione [1] è iniziato nel 2004 e si chiama CALGB/SWOG-80405. Sono stati inclusi pazienti precedentemente non trattati con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) che non erano ancora stati selezionati per il loro stato KRAS al basale e che erano anche idonei a ricevere una combinazione di bevacizumab e cetuximab. Tuttavia, in seguito hanno modificato completamente il disegno per i pazienti con KRAS di tipo selvaggio (esone 2, codone 12 e 13) e il suddetto braccio di combinazione è stato chiuso. Dopo una fase iniziale di stratificazione, in cui i medici dovevano scegliere tra i due regimi chemioterapici FOLFIRI e FOLFOX, è seguita la randomizzazione a bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane più chemioterapia, n=559) o a cetuximab (una volta 400 mg/m2, poi una volta 250 mg/m2 settimanalmente, più chemioterapia, n=578). Il trattamento è stato continuato fino a progressione, morte, tossicità insostenibile o intervento chirurgico curativo. Sono state consentite “vacanze di trattamento” di quattro settimane. Tra novembre 2005 e marzo 2012, sono stati inclusi in totale 1137 pazienti (333 dalla fase pre-correzione e 804 dalla fase post-correzione). L’età mediana dei pazienti era di 59 anni ed erano prevalentemente (61%) maschi.
Importanti progressi raggiunti
“La sopravvivenza globale ha raggiunto un nuovo record: mentre poco più di dieci anni fa si osservava una sopravvivenza globale mediana di poco più di 21 mesi in questo contesto, ora abbiamo quasi superato i 30 mesi (p= 0,34) sia con bevacizumab e chemioterapia (29,04 mesi) che con cetuximab e chemioterapia (29,93 mesi). La sopravvivenza libera da progressione è di 10,84 mesi con la combinazione di bevacizumab e di 10,45 mesi con la combinazione di cetuximab (p=0,55)”, ha detto Alan P. Venook, MD, San Francisco.
Ma in che modo i due regimi di chemioterapia si differenziano l’uno dall’altro?
- FOLFOX + cetuximab ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 30,1 mesi.
- FOLFOX + bevacizumab ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 26,9 mesi.
Quindi, c’è stata una tendenza verso una migliore efficacia di FOLFOX + cetuximab rispetto a FOLFOX + bevacizumab. Tuttavia, la differenza tra i due regimi non era statisticamente significativa (p=0,09). Questo vale anche per la combinazione con FOLFIRI (valore p in questo caso: 0,28), anche se il numero inferiore di partecipanti ai gruppi FOLFIRI (26,6% di tutti i pazienti contro il 73,4% di FOLFOX) non consente di trarre conclusioni definitive, secondo Venook.
- FOLFIRI + cetuximab ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 28,9 mesi.
- FOLFIRI + bevacizumab ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 33,4 mesi.
Secondo gli autori dello studio, l’equivalenza dei due bracci è meno degna di nota del tempo di sopravvivenza sostanzialmente prolungato in generale, che stabilisce uno standard completamente nuovo e soprattutto elevato per ulteriori studi nel campo dell’mCRC.
Non è ancora possibile una dichiarazione conclusiva
124 di tutti i pazienti (10,9%) sono stati considerati liberi da malattia dopo l’intervento chirurgico e il trattamento dello studio e hanno raggiunto tassi di sopravvivenza superiori a 5,5 anni. “Quindi sembra che ci sia un certo numero di pazienti con mCRC che sono eccezionalmente trattabili. Questa è una notizia notevole”, ha detto l’oratore. “Tuttavia, i dati attuali sulla sopravvivenza globale devono essere considerati preliminari in ogni caso, poiché questa prima analisi sull’endpoint primario della sopravvivenza globale è stata eseguita solo nei pazienti con KRAS wild-type (esone 2, codone 12 e 13)”. La conclusione finale dell’analisi potrà essere fatta solo dopo aver valutato i dati sulla cosiddetta popolazione “all-RAS-wildtype”, cioè un’analisi RAS estesa di questi tumori (oltre al KRAS esone 2). ha avuto luogo. Le caratteristiche del paziente devono quindi essere ulteriormente differenziate ed esaminate. In tal caso, potrebbero emergere nuove differenze tra i gruppi.
Attualmente è noto che mutazioni più rare nell’esone 3 e 4 del gene KRAS e mutazioni nell’esone 2, 3 e 4 del gene NRAS possono causare la resistenza dei tumori ai farmaci anti-EGFR. Nel complesso, le mutazioni RAS sono state identificate in diversi studi come biomarcatori predittivi negativi della terapia anti-EGFR nel mCRC. I dati ora disponibili e quelli futuri devono quindi essere interpretati nel contesto di queste analisi pubblicate di recente (FIRE-3, PEAK, OPUS, PRIME, CRYSTAL).
La valutazione precisa dei pazienti per la terapia anti-EGFR è fondamentale in ogni caso e il test per le mutazioni K-RAS e N-RAS è essenziale. In Svizzera, il cetuximab è approvato per il trattamento dei pazienti con mCRC che esprime EGFR con RAS wild-type in combinazione con FOLFIRI o FOLFOX, o come monoterapia quando la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan ha fallito o è presente un’intolleranza all’irinotecan.
“Inoltre, i dati sui tassi di risposta o sulla durata della terapia sono ancora in sospeso. Tutte queste analisi devono ancora mostrare quali pazienti beneficeranno maggiormente della rispettiva terapia. Dai dati preliminari, sappiamo che non ci sono grandi differenze in termini di qualità di vita”, afferma l’esperto.
Non sono stati riscontrati nuovi eventi avversi: Le tossicità di grado 3 (o superiore) più comuni con bevacizumab sono state l’ipertensione (7%) e gli eventi gastrointestinali (2%). Per il cetuximab, la diarrea (11%) e l’eruzione cutanea di tipo acneico (7%) sono state osservate con maggiore frequenza. Solo il 29,6% di tutti i pazienti ha dovuto interrompere la terapia a causa della progressione.
Fonte: 50° Meeting annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO), dal 30 maggio al 3 giugno 2014, Chicago.
Letteratura:
- Venook AP, et al: CALGB/SWOG 80405: Studio di fase III di irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) o oxaliplatino/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) con bevacizumab (BV) o cetuximab (CET) per i pazienti (pts) con adenocarcinoma metastatico del colon o del retto (MCRC) KRAS wild-type (wt) non trattato. J Clin Oncol 2014 ; 32: 5s (suppl; abstr LBA3).
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(6): 24-24
