Cosa fare in caso di aumento cronico della creatinina?

La percentuale di pazienti con CKD aumenta notevolmente con l’età. Le cause più frequenti sono il diabete mellito e l’ipertensione arteriosa. Le complicazioni secondarie precoci possono compromettere significativamente la prognosi. La determinazione dell’eGFR e dell’albumina può rilevare la CKD in tempo e valutarne la prognosi.

Malattia renale cronica

Un aumento della creatinina plasmatica o sierica (P-/S-creatinina) di durata superiore a 3 mesi e l’associata restrizione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) sono considerati un’indicazione di malattia renale cronica (CKD). Di solito si sviluppa in modo silenzioso per un lungo periodo di tempo e quindi spesso viene diagnosticata troppo tardi. Nella maggior parte dei casi, la CKD è causata dal diabete mellito o dall’ipertensione arteriosa. Entrambe le malattie sono quindi fattori di rischio per lo sviluppo di danni strutturali al rene. Solo con l’aumentare della gravità del danno renale si verifica una compromissione della funzione renale e quindi un calo del GFR o un aumento della creatinina. Quindi, l’aumento cronico della creatinina non segna l’inizio della malattia renale, ma è espressione di un danno renale che si è già sviluppato in un periodo di tempo più lungo (Fig. 1). Questo può essere rilevato precocemente con l’aiuto del rapporto albumina/creatinina nell’urina spontanea. Pertanto, solo l’osservazione combinata del GFR come marcatore della funzione renale e del rapporto albumina/creatinina come marcatore del danno renale consente la diagnosi di CKD e la sua valutazione prognostica (Tabella 1).

Uno studio trasversale multicentrico ha mostrato che negli ambulatori dei medici di base svizzeri, circa il 10% dei pazienti aveva un GFR ridotto (<60 mL/min/1.73^m2) e circa il 17% aveva un’albuminuria rilevante (≥30 mg/g di creatinina). Questa percentuale è aumentata bruscamente con l’età e ammontava rispettivamente al 34% e al 33% nel gruppo di età superiore ai 75 anni. Complessivamente, circa ¼ dei partecipanti allo studio aveva la CKD. Uno studio condotto in Germania ha dimostrato che solo meno del 30% delle persone colpite era consapevole della propria disfunzione renale e solo due terzi di coloro che ne erano consapevoli ricevevano un trattamento medico. Questi dati sono preoccupanti in quanto anche lievi compromissioni della funzione renale sviluppano complicazioni secondarie che portano a un forte aumento delle malattie cardiovascolari, che a loro volta sono associate a una significativa riduzione dell’aspettativa di vita. (Fig. 1). Per questo motivo, le malattie renali e le loro complicanze secondarie devono essere diagnosticate e trattate precocemente, per influenzare favorevolmente il decorso della malattia renale e ridurre la mortalità.

Valutazione della funzione renale

Creatinina: la creatinina, un prodotto di degradazione del metabolismo muscolare, è stata stabilita da tempo nella pratica come marcatore endogeno del GFR. Tuttavia, la sua concentrazione P-S è influenzata da numerosi fattori di influenza, per cui non è un marcatore ideale di GFR a priori (Tab. 2) . Uno dei fattori di influenza più importanti è la massa muscolare, che a sua volta è determinata da età, sesso ed etnia. Inoltre, le abitudini alimentari e lo stato nutrizionale, nonché la funzione epatica (produzione del precursore creatina) hanno un effetto sulla P-/S-creatinina. Dopo il rilascio dai muscoli nella circolazione, la creatinina viene filtrata liberamente a livello glomerulare, grazie al suo basso peso molecolare (113 Da), ma viene anche secreta a livello tubulare ed escreta in piccola parte attraverso l’intestino. La secrezione tubulare diventa particolarmente importante nei casi di disfunzione renale preesistente. In questa situazione, la somministrazione di farmaci che inibiscono la secrezione tubulare può causare un forte aumento della P-/S-creatinina che è indipendente dal GFR, portando a valutazioni errate della funzione renale.

A causa dei fattori di influenza, la creatinina mostra solo una correlazione molto scarsa con il GFR. Con una P-/S-creatinina di 1,0 mg/dL (88 mol/L), il GFR può variare da 20 a 120 mL/min per 1,73^m2. Inoltre, la P-/S-creatinina aumenta in modo significativo solo con un calo del GFR di <60 mL/min/1.73^m2 (“intervallo creatinina-cieco”). A questo punto, più della metà dei nefroni non è più funzionale. Pertanto, la creatinina non è adatta a priori come marcatore precoce della malattia renale. Quindi, anche con una P-/S-creatinina o un GFR nell’intervallo normale, non si può escludere una malattia renale.

Inoltre, bisogna prendere in considerazione il metodo di misurazione. Sebbene la maggior parte dei laboratori utilizzi oggi un metodo enzimatico affidabile per determinare la creatinina, il metodo Jaffé (reazione colorata non specifica) viene ancora occasionalmente utilizzato per motivi di costo. Questo metodo può essere fortemente influenzato dalle numerose “pseudocreatinine” che circolano nel sangue. Questi includono bilirubina, chetoni, glucosio, proteine, acido ascorbico e farmaci (antibiotici).

Cistatina C: la cistatina C è una proteina plasmatica prodotta da tutte le cellule nucleate del corpo e rilasciata nel sangue a un ritmo costante. Grazie al suo basso peso molecolare (13 kDa), viene filtrato liberamente a livello glomerulare e successivamente riassorbito e metabolizzato nel tubulo prossimale. A differenza della creatinina, non viene secreta a livello tubulare. La cistatina C è anche meno influenzata dalla funzione epatica e dalla muscolatura e quindi difficilmente influenzata da età, sesso e dieta (Tab. 2) . Questo comporta i seguenti vantaggi della cistatina C rispetto alla creatinina:

Maggiore sensibilità diagnostica, quindi rilevamento più precoce della restrizione del GFR nell’intervallo diagnosticamente rilevante di 30-90 mL/min/1,73^m2.
più affidabile in caso di massa muscolare fortemente deviata e cirrosi epatica
Rilevamento più rapido della disfunzione renale acuta
Adatto anche per valutare il GFR nei bambini a partire dai 2 anni di età, senza valori di riferimento dipendenti dal sesso.

Va notato che i processi infiammatori, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo, così come le dosi elevate di steroidi, possono portare a un cambiamento GFR-indipendente della P-/S-cistatina.

Nel complesso, la cistatina C è chiaramente superiore alla creatinina come marcatore endogeno del GFR. Tuttavia, a causa dei costi più elevati, svolge solo un ruolo minore nella pratica quotidiana.

Algoritmi di calcolo per la stima del GFR (eGFR): Oggi si raccomanda di non utilizzare la P-/S-creatinina o la P-/S-cistatina C solo in base ai risultati di laboratorio. Invece, il GFR deve essere stimato utilizzando algoritmi di calcolo e riportato come eGFR (e per stimato). Quando si calcola l’eGFR, la maggior parte degli algoritmi di calcolo tiene conto principalmente dell’influenza di età, sesso ed etnia. Nel frattempo, è disponibile un’intera gamma di formule di calcolo diverse per la creatinina e la cistatina C, nonché il calcolo combinato di creatinina e cistatina C (Tab. 3). Si dice che quest’ultimo abbia una maggiore precisione complessiva. In linea di massima, tuttavia, nell’utilizzo degli algoritmi di calcolo è necessario tenere conto dei seguenti aspetti:

Sono stati valutati in popolazioni diverse con strutture d’età differenti e, pertanto, devono essere utilizzati solo nelle fasce d’età studiate.
Richiedono una funzione renale stabile e non sono quindi adatti a cambiamenti acuti della funzione renale.
Anche con il loro aiuto, si può ottenere solo una precisione limitata (circa ±30%).

Attualmente si raccomanda l’uso della formula CKD-EPI , in quanto è stata valutata in modo più approfondito. Va notato, tuttavia, che la formula CKD-EPI non è adatta a bambini e adolescenti o a pazienti anziani. Sono ora disponibili altre formule di calcolo per queste fasce d’età (formula Schwartz per 1-16 anni, formula BIS per età ≥70anni e formula FAS per età 2-100 anni) (Tabella 3).

Diagnosi di laboratorio del danno renale strutturale

Poiché il danno strutturale del rene si manifesta prima della disfunzione renale vera e propria, il rilevamento diagnostico di laboratorio di questo danno è di particolare importanza in termini di diagnosi precoce. L’analisi delle urine è al centro di questa procedura diagnostica. Vengono effettuati i seguenti tre esami:

Strisce reattive per le urine
Esame microscopico del sedimento urinario
Diagnostica della proteinuria

Strisce reattive per le urine: Le strisce reattive per le urine consentono uno screening semi-quantitativo per..:

Microematuria (campo di prova: sangue/emoglobina)
Proteinuria (campo di prova: proteine)

Un particolare punto di forza delle strisce reattive per le urine è il rilevamento del sanguinamento. Poiché hanno un limite di rilevazione molto basso per gli eritrociti (5 eritrociti/μL), possono rilevare anche il minimo sanguinamento non visibile a occhio nudo nelle urine (microematuria). Tuttavia, a causa della reazione della perossidasi sottostante, non sono in grado di distinguere tra emorragie ed emolisi (in entrambi i casi c’è un rilascio di emoglobina) e rabdomiolie (rilascio di mioglobina). Pertanto, è necessario effettuare un esame microscopico del sedimento urinario per un’ulteriore differenziazione.

Le strisce reattive per le urine sono adatte solo in misura limitata per il rilevamento della proteinuria. Il campo di prova corrispondente reagisce principalmente all’albumina con carica negativa. Altre proteine come le immunoglobuline, le catene leggere, le proteine marcatrici tubulari, ecc. non vengono registrate. Inoltre, il limite di rilevamento delle normali strisce reattive per le urine è di circa 100-300 mg/L, per cui la microalbuminuria, che si verifica nelle fasi iniziali della nefropatia diabetica, non può essere rilevata precocemente. Esistono in commercio delle strisce reattive speciali per questo scopo. Tuttavia, la diagnostica quantitativa della proteinuria deve essere eseguita in laboratorio per il rilevamento esatto della proteinuria e la sua ulteriore differenziazione, poiché solo con questi metodi è possibile prendere in considerazione l’influenza dell’escrezione e della concentrazione di urina sulla concentrazione di proteine nelle urine, mettendo in relazione le proteine con l’escrezione di creatinina (rapporto proteine/creatinina).

Sedimento urinario: il sedimento urinario può fornire indizi importanti sulla localizzazione della fonte di sanguinamento in presenza di microematuria. Quindi, i cilindri eritrocitari indicano una fonte di sanguinamento “intrarenale”. La matrice di questi cilindri è costituita da uromodulina (proteina di Tamm-Horsfall), una proteina prodotta dalle cellule epiteliali dei tubuli renali e rilasciata nel lume del tubulo. Lì, l’uromodulina racchiude tutti gli elementi corpuscolari e porta alla formazione di cilindri.

Il passo successivo è differenziare il danno glomerulare da quello tubulo-interstiziale. A tal fine, si cerca di trovare gli acantociti. Si tratta di eritrociti con le tipiche protuberanze a forma di cono (“orecchie di Topolino”). Si verificano quando gli eritrociti passano attraverso una membrana basale glomerulare gravemente danneggiata. Una percentuale superiore al 5% di acantociti nelle urine è considerata un’importante indicazione diagnostica per la glomerulonefrite o la malattia della membrana basale.

In sintesi, la microematuria può essere differenziata come segue:

Sospetto di malattia del tratto urinario: ematuria , assenza di cilindri eritrocitari, assenza di acantociti.
Sospetto di malattia renale tubulo-interstiziale (ad esempio, indotta da farmaci o infettiva): Ematuria con cilindro eritrocitario, senza acantociti
Sospetto di malattia renale glomerulare (glomerulonefrite, malattia della membrana basale): Ematuria con cilindro eritrocitario e acantociti (>5%) – (“Sedimento attivo”)

Diagnostica quantitativa della proteinuria: con questa, il danno strutturale alla membrana basale glomerulare può essere rilevato precocemente, quantificato e differenziato dal danno tubulare. A questo scopo, le proteine marker vengono analizzate nell’urina spontanea, preferibilmente nella seconda urina del mattino, e riportate come rapporto proteine/creatinina. Il riferimento alla creatinina, che viene costantemente escreta nelle urine in proporzione alla massa muscolare, serve a correggere le fluttuazioni del volume e della concentrazione delle urine.

Tuttavia, un prerequisito per un risultato valido è l’osservanza delle seguenti limitazioni, che possono influenzare l’escrezione di creatinina e/o proteine nelle urine:

Massa muscolare anormale
Nessuno stato stazionario
Assunzione di proteine elevate
Forte sforzo fisico
Infezione delle vie urinarie
Iperfiltrazione
Mestruazioni

Occorre prestare particolare attenzione alla presenza di iperfiltrazione (aumento del GFR, ad esempio gravidanza, fase iniziale del diabete mellito), in quanto ciò riduce la sensibilità dell’analisi delle urine (strisce urinarie e diagnostica della proteinuria). In presenza di limitazioni, l’escrezione di proteine deve essere eccezionalmente determinata nella raccolta delle urine delle 24 ore. Altrimenti, la raccolta di urina di 24 ore per la determinazione delle proteine marcatrici dovrebbe essere evitata, in quanto il metodo è laborioso e soggetto a errori. Le proteine marcatrici adatte sono:

Albumina: marcatore della funzione di filtro anionico glomerulare
Immunoglobulina G (IgG): Marcatore della funzione di setaccio molecolare glomerulare
α _{1-microglobulina}: marcatore di danno tubulare

Determinando l’albumina e le IgG insieme, il danno glomerulare può essere rilevato in una fase precoce e differenziato in termini di estensione. Si fa una distinzione in base al grado di danno:

Microalbuminuria (escrezione di albumina 30-300 mg/g di creatinina)
Proteinuria glomerulare selettiva (escrezione di albumina >300 mg/g di creatinina)
Proteinuria non selettiva-glomerulare (aumento dell’escrezione di albumina + IgG)

Con la determinazione aggiuntiva dell’α1-microglobulina, che viene filtrata liberamente a livello glomerulare e riassorbita a livello tubulare, è possibile rilevare anche le malattie tubulo-interstiziali.

Chiarimenti razionali in caso di aumento cronico della creatinina: in caso di aumento cronico della creatinina, c’è un sospetto urgente di CKD. Il primo passo è quello di confermarle diagnosticamente e di quantificarne l’estensione (tab. 1) . Inoltre, si deve cercare un chiarimento eziologico iniziale (tab. 4).

Diagnostica della CKD

1. evidenza di insufficienza renale funzionale: inizialmente, la P-/S-creatinina deve essere determinata con un metodo enzimatico e l’eGFRcreatinina deve essere calcolata con la formula CKD-EPI . Per i pazienti più giovani e più anziani si devono utilizzare formule adatte all’età (Tab. 3). L’esecuzione di una clearance della creatinina di 24 ore è ora raccomandata solo in casi eccezionali (limitazioni dell’escrezione di creatinina e/o proteine) a causa dell’elevato tasso di errore.

Se l’eGFR <è di 60 mL/min/1.73m2, si sospetta una disfunzione renale. Prima di confermare la diagnosi, si devono considerare le seguenti limitazioni della creatinina eGFR:

eGFR nell’intervallo 45-59 mL/min/1.73m2
Cambiamenti acuti della funzione renale (senza stato stazionario)
Fattori d’influenza:
- Età <18 anni, età molto avanzata
- Molta (bodybuilding) o poca massa muscolare (cachessia)
- Malattie muscolari o paralisi
- Massa corporea fortemente deviata (obesità, amputazione)
- Malattie gravi (ad esempio, un tumore)
- Cirrosi epatica
- Integrazione di proteine o creatina
- Elevato consumo di carne o vegetariano
- Farmaci che inibiscono la secrezione tubulare di creatinina

Se sono presenti limitazioni, si raccomanda una diagnosi di conferma con la P-/S-cistatina C e il calcolo della eGFRCistatina. In alternativa, si può calcolare una combinazione di eGFR-creatinina-cistatina_C. In situazioni particolari (ad esempio, la determinazione della dose nella terapia citostatica), è necessario effettuare almeno inizialmente un esame di clearance con un marcatore esogeno per determinare un mGFR preciso. Aiuta anche a stimare la deviazione dell’eGFR dall’mGFR nel singolo caso.

La disfunzione renale cronica è confermata se l’eGFRCistatina, l’eGFRCreatinina-Cistatina_C o l’mGFR risultano in un valore di <60 mL/min/1.73^m2 in almeno due determinazioni nell’arco di 3 mesi. Con l’aiuto della linea guida KDIGO, la compromissione della funzione renale può essere ulteriormente classificata in diversi stadi (G1-5) (Tabella 1).

Va notato che nell’attuale linea guida KDIGO, lo stadio 3 è stato nuovamente suddiviso in stadi 3a e 3b, poiché i pazienti nello stadio 3b hanno un rischio significativamente più elevato di insufficienza renale terminale e di complicazioni cardiovascolari.

Un’altra sfida nella pratica quotidiana è la valutazione delle fluttuazioni fisiologiche della GFR. Secondo la KDIGO, si può ipotizzare una progressione della compromissione della funzione renale quando il GFR diminuisce di ≥25%. In generale, l’accuratezza della valutazione aumenta con il numero di determinazioni del GFR e la durata del periodo di osservazione.

2. rilevamento del danno strutturale del rene: La prima indicazione di danno renale strutturale è la determinazione del rapporto albumina/creatinina (ACR) nell’urina spontanea. Per rilevare l’albu-minuria, è necessario effettuare tre esami a intervalli di una settimana ciascuno. Se più di 2 analisi sono positive, l’albuminuria è considerata confermata. In base all’entità dell’albuminuria, si può effettuare una stadiazione in tre gradi di gravità (A1-A3) (Tab. 1).

3. valutazione della prognosi: con l’aiuto del diagramma di rischio (mappa di calore KDIGO), è possibile effettuare una valutazione prognostica della CKD osservando insieme GFR e albuminuria (Tab. 1) . Questo può essere utilizzato anche come base per monitorare gli intervalli di eGFR e ACR nei pazienti. Il diagramma di rischio sottolinea la particolare importanza dell’albuminuria, poiché anche con un GFR ≥90 mL/min/1.73m2, l’albuminuria peggiora significativamente la prognosi della CKD (Tab. 1).

Chiarimento eziologico iniziale

Le prime indicazioni sull’eziologia della CKD possono essere ottenute con l’aiuto dell’analisi delle urine. A intervalli di una settimana ciascuno, devono essere effettuati 3 esami con strisce reattive per rilevare la microematuria. Se almeno due risultati sono positivi, la microematuria è considerata confermata. In questo caso, il sedimento urinario deve essere ricercato in modo specifico per i cilindri eritrocitari e gli acantociti, al fine di ottenere una prima differenziazione della fonte di sanguinamento (tab. 4).

In presenza di albuminuria, è necessario eseguire un’ulteriore differenziazione della proteinuria mediante la determinazione aggiuntiva di IgG e α1-microglobulina, con l’obiettivo di rilevare la potenziale estensione del danno glomerulare e identificare il danno tubulare (tab. 4).

Inoltre, l’esame ecografico dei reni e del tratto urinario deve essere preso in considerazione per un GFR <60 mL/min/1.73^m2 se sono presenti i seguenti fattori:

Progressione della CKD
GFR <30 mL/min/1.73^m2
Macro- o microematuria persistente
Proteinuria significativa
Sospetto di uropatia ostruttiva
Storia familiare di malattia renale policistica
Tumore V.a.

Inoltre, il rilevamento di reni rimpiccioliti consente un’ulteriore valutazione prognostica e le differenze di dimensioni dei reni possono dare una prima indicazione della presenza di stenosi dell’arteria renale (Tab. 4).

Diagnosi delle sequele della CKD

Nel corso della CKD, si sviluppano complicanze secondarie caratteristiche anche con limitazioni lievi del GFR. Questi includono l’anemia renale e l’iperparatiroidismo secondario. Il rilevamento di entrambi rafforza il sospetto di un processo patologico cronico nel senso di CKD. Nelle fasi successive della CKD, possono essere rilevati anche disturbi dell’equilibrio acido-base (ad esempio, acidosi metabolica) ed elettrolitico (ad esempio, iperkaliemia) (Tabella 4).

1. anemia renale: l’anemia renale può svilupparsi anche in presenza di una lieve compromissione del GFR. La causa principale è la ridotta produzione di eritropoietina nei reni. Ciò comporta un ritardo nella maturazione degli eritrociti nel midollo osseo. L’emocromo di solito mostra un’anemia normocromica, normocitica. Se non c’è anemia, all’inizio non sono necessari altri esami di laboratorio. Se è presente un’anemia, invece, devono essere analizzati in modo specifico altri valori di laboratorio, poiché l’anemia renale è una diagnosi di esclusione.

2. iperparatiroidismo secondario: le alterazioni chimiche di laboratorio che indicano l’iperparatiroidismo secondario (sHPT) si verificano già nelle prime fasi della CKD. A causa della ritenzione renale prematura di fosfato, si innesca una cascata di cambiamenti metabolici-endocrini, che si manifestano in laboratorio come segue:

Fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF 23) ↑
Ormone paratiroideo ↑
Fosfato ↑
1,25(OH)2 vitamina D ↓
Calcio ↑

Questi cambiamenti di laboratorio non sono solo la base per la diagnosi di sHPT, ma servono anche a monitorare il corso della terapia.

Rinvio dei pazienti

A causa del numero crescente di pazienti con l’età, è necessaria una strategia di riferimento differenziata per i pazienti con CKD. La linea guida S3 del DEGAM suggerisce le seguenti indicazioni:

Rinvio a un nefrologo: Nelle fasi iniziali dell’insufficienza renale, il paziente dovrebbe essere valutato da uno specialista renale su base consultiva, in caso di incertezza, al fine di identificare la malattia renale sottostante e curabile in una fase precoce e di trattare adeguatamente le complicazioni precoci. Si deve fare riferimento nei seguenti casi:

GFR <30-45 mL/min/1.73^m2 (G3b)
Diagnosi iniziale di CKD con
- Ematuria persistente che non può essere spiegata dall’urologia.
- Stadio di albuminuria ≥A2
- ipertensione refrattaria con ≥3farmaci per la pressione sanguigna
- progressione rapida
L’indicazione di riferimento dovrebbe essere generosa per le persone di età inferiore ai 50 anni.
Per gli anziani di età superiore ai 70 anni, occorre prendere in considerazione le co-morbilità e gli obiettivi di salute individuali.

Rinvio a un urologo

Indicazione di uropatia ostruttiva
Macroematuria
Microematuria persistente senza cilindro di eritrociti e acantociti

Monitoraggio

Nelle raccomandazioni per il monitoraggio, la linea guida S3 del DEGAM suggerisce intervalli di monitoraggio individuali per l’eGFR-creatinina a seconda dello stadio della CKD (Tab. 1). Nei pazienti con proteinuria accertata, anche l’ACR deve essere controllato a questi intervalli. Gli intervalli di controllo ACR individuali, invece, devono essere concordati in caso di diabete mellito.

Messaggi da portare a casa

Nella pratica del medico di famiglia, la percentuale di pazienti con CKD aumenta notevolmente con l’età. Le cause più frequenti sono il diabete mellito e l’ipertensione arteriosa.
La prognosi dei pazienti con CKD è principalmente compromessa dalle complicanze secondarie ad insorgenza precoce (ipertensione arteriosa, anemia renale, iperparatiroidismo secondario) e dalla malattia cardiovascolare associata.
La creatinina non è un marcatore ideale per valutare la GFR a causa di numerosi fattori che la influenzano. La cistatina C è superiore alla creatinina.
Determinando congiuntamente l’eGFR (marcatore di disfunzione renale) e il rapporto albumina/creatinina nelle urine spontanee (marcatore di danno renale), la CKD può essere individuata precocemente e valutata prognosticamente (mappa di calore KDIGO).
Il chiarimento eziologico iniziale della CKD può essere effettuato in modo rapido e semplice utilizzando le strisce reattive dell’urina (microematuria, proteinuria), il sedimento urinario (cilindri eritrocitari, acantociti) e la diagnostica quantitativa della proteinuria (proteinuria glomerulare/tubulare), nonché l’esame ecografico.

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