O que fazer em caso de aumento de creatinina crónica?

A proporção de doentes com CKD aumenta acentuadamente com a idade. As causas mais frequentes são a diabetes mellitus e a hipertensão arterial. As complicações secundárias precoces podem prejudicar significativamente o prognóstico. A determinação de eGFR e albumina pode detectar CKD a tempo e avaliar o seu prognóstico.

Doença renal crónica

Um aumento no plasma ou creatinina sérica (P-/S-creatinina) com duração superior a 3 meses e a restrição associada da taxa de filtração glomerular (TFG) é considerada uma indicação de doença renal crónica (DRC). Isto normalmente decorre silenciosamente durante um longo período de tempo e é, portanto, muitas vezes diagnosticado demasiado tarde. Na maioria dos casos, o CKD é causado por mellitus diabético ou hipertensão arterial. Ambas as doenças são, portanto, factores de risco para o desenvolvimento de danos estruturais no rim. Só com o aumento da gravidade dos danos renais é que existe uma diminuição da função renal e, portanto, uma diminuição da taxa de filtração glomerular ou um aumento da creatinina. Assim, o aumento crónico da creatinina não marca o início da doença renal, mas é uma expressão de danos renais que já se desenvolveu durante um período de tempo mais longo (Fig. 1). Isto pode ser detectado numa fase inicial com a ajuda da relação albumina/criinina na urina espontânea. Assim, apenas a observação combinada da TFG como marcador da função renal e da relação albumina/creatinina como marcador de danos renais permite o diagnóstico da DRC e a sua avaliação prognóstica (Tabela 1).

Um estudo transversal multicêntrico mostrou que nas clínicas suíças de médicos de clínica geral, cerca de 10% dos pacientes tinham reduzido a TFG (<60 mL/min/1,73^m2) e cerca de 17% tinham albuminúria relevante (≥30 mg/g creatinina). Esta proporção aumentou acentuadamente com a idade e ascendeu a 34% e 33%, respectivamente, no grupo com mais de 75 anos de idade. Globalmente, cerca de ¼ dos participantes no estudo tinham CKD. Um estudo da Alemanha mostrou que apenas menos de 30% das pessoas afectadas estavam conscientes da sua disfunção renal e apenas dois terços das que estavam conscientes estavam a receber tratamento médico. Estes números são preocupantes na medida em que mesmo ligeiras deficiências na função renal desenvolvem complicações secundárias que levam a um aumento acentuado das doenças cardiovasculares, o que por sua vez está associado a uma redução significativa da esperança de vida. (Fig. 1). Por esta razão, as doenças renais e as suas complicações secundárias devem ser diagnosticadas e tratadas numa fase precoce, a fim de influenciar favoravelmente o curso das doenças renais e reduzir a mortalidade.

Avaliação da função renal

Creatinina: A creatinina, um produto de degradação do metabolismo muscular, foi estabelecida na prática há muito tempo como um marcador endógeno da taxa de filtração glomerular. Contudo, a sua concentração de P-/S é afectada por numerosos factores de influência, de modo que não é um marcador ideal de GFR a priori (Tab. 2) . Um dos factores de influência mais importantes é a massa muscular, que por sua vez é determinada pela idade, sexo e etnia. Além disso, os hábitos alimentares e o estado nutricional, bem como a função hepática (produção da creatina precursora) têm um efeito sobre a P-/S-creatinina. Após a sua libertação dos músculos para a circulação, a creatinina é livremente filtrada glomerularmente devido ao seu baixo peso molecular (113 Da), mas além disso é também secretada tubularmente e excretada em pequena escala através do intestino. A secreção tubular torna-se particularmente importante em casos de disfunção renal pré-existente. Nesta situação, a administração de drogas que inibem a secreção tubular pode causar um aumento acentuado de P-/S-creatinina que é independente da TFG, levando a julgamentos errados da função renal.

Devido aos factores de influência, a creatinina mostra apenas uma correlação muito fraca com a taxa de filtração glomerular. Com uma creatinina P-/S de 1,0 mg/dL (88 mol/L), o GFR pode variar de 20 a 120 mL/min por 1,73^m2. Além disso, a creatinina P-/S só aumenta significativamente com uma queda de GFR de <60 mL/min/1,73^m2 (“gama creatinina cega”). Neste momento, mais de metade de todos os nefrónios já não estão funcionais. Portanto, a creatinina não é a priori adequada como um marcador precoce de doença renal. Assim, mesmo com uma P-/S-creatinina ou uma GFR na gama normal, a doença renal não pode ser excluída.

Além disso, o método de medição deve ser tido em conta. Enquanto a maioria dos laboratórios utiliza agora um método enzimático fiável para determinar a creatinina, o método Jaffé (reacção cromática não específica) ainda é ocasionalmente utilizado por razões de custo. Este método pode ser fortemente influenciado por numerosas “pseudo-criatininas ” que circulam no sangue. Estes incluem bilirrubina, cetonas, glucose, proteínas, ácido ascórbico e drogas (antibióticos).

Cistatina C: A cistatina C é uma proteína plasmática produzida por todas as células nucleadas do corpo e libertada para o sangue a uma taxa constante. Devido ao seu baixo peso molecular (13 kDa), é livremente filtrado glomerularmente e subsequentemente reabsorvido e metabolizado no túbulo proximal. Ao contrário da creatinina, não é segregada tubularmente. A cistatina C é também menos influenciada pela função hepática e musculatura e, portanto, dificilmente influenciada pela idade, sexo e dieta (Tab. 2) . Isto resulta nas seguintes vantagens da cistatina C sobre a creatinina:

• Sensibilidade diagnóstica mais elevada, portanto, detecção mais precoce da restrição de GFR no intervalo relevante para diagnóstico de 30 a 90 mL/min/1,73^m2
• mais fiável no caso de massa muscular fortemente desviante e cirrose hepática
• Detecção mais rápida de disfunções renais agudas
• Também adequado para avaliar a TFG em crianças a partir dos 2 anos de idade sem valores de referência dependentes do sexo.

Note-se que processos inflamatórios, hipertiroidismo e hipotiroidismo, bem como doses elevadas de esteróides, podem levar a uma alteração independente da taxa de filtração glomerular em P-/S-estatina.

Globalmente, a cistatina C é claramente superior à creatinina como marcador endógeno da taxa de filtração glomerular. No entanto, devido aos custos mais elevados, desempenha apenas um papel menor na prática diária.

Algoritmos de cálculo para estimar o GFR (eGFR): Hoje em dia, recomenda-se não utilizar apenas P-/S-creatinina ou P-/S-cystatin C nos resultados de laboratório. Em vez disso, o GFR deve ser estimado usando algoritmos de cálculo e reportado como eGFR (e para estimativa). Ao calcular o eGFR, a maioria dos algoritmos de cálculo tem principalmente em conta a influência da idade, sexo e etnia. Entretanto, está disponível toda uma gama de fórmulas de cálculo diferentes para creatinina e cistatina C, bem como o cálculo combinado de creatinina e cistatina C (Tab. 3). Diz-se que esta última tem uma maior precisão geral. Em princípio, no entanto, os seguintes aspectos devem ser tidos em conta ao utilizar os algoritmos de cálculo:

• Foram avaliadas em diferentes populações com diferentes estruturas etárias, pelo que só devem ser utilizadas nos grupos etários estudados.
• Requerem uma função renal estável e, portanto, não são adequados para alterações agudas na função renal.
• Mesmo com a sua ajuda, apenas uma precisão limitada (aprox. ±30%) pode ser alcançada.

Actualmente, recomenda-se a utilização da fórmula de CKD-EPI , uma vez que foi objecto de uma avaliação mais extensiva. Deve notar-se que a fórmula CKD-EPI, contudo, não é adequada para crianças e adolescentes, bem como para pacientes mais velhos. Outras fórmulas de cálculo estão agora disponíveis para estes grupos etários (fórmula Schwartz para 1-16 anos, fórmula BIS para a idade ≥70anos e fórmula FAS para a idade 2-100 anos) (Tabela 3).

Diagnóstico laboratorial de danos renais estruturais

Uma vez que os danos estruturais dos rins se manifestam antes da disfunção renal propriamente dita, a detecção diagnóstica laboratorial destes danos é de particular importância em termos de detecção precoce. A urinálise está no centro deste procedimento de diagnóstico. São efectuados os três exames seguintes:

• Tiras-teste de urina
• Exame microscópico do sedimento de urina
• Diagnósticos de proteinúria

Tiras-teste de urina: As tiras de teste de urina permitem um rastreio semi-quantitativo para..:

• Microhaematuria (campo de ensaio: sangue/haemoglobina)
• Proteinúria (campo de ensaio: proteína)

Uma força particular das tiras-teste de urina é a detecção de hemorragia. Como têm um limite muito baixo de detecção de eritrócitos (5 eritrócitos/μL), podem detectar até a mais pequena hemorragia não visível a olho nu na urina (microhaematúria). No entanto, devido à reacção peroxidase subjacente, não são capazes de distinguir entre hemorragias e hemólises (em ambos os casos há libertação de hemoglobina) e rabdomiólises (libertação de mioglobina). Por conseguinte, um exame microscópico do sedimento da urina deve ser efectuado posteriormente para uma maior diferenciação.

As tiras de teste de urina só são adequadas de forma limitada para a detecção de proteinúria. O campo de ensaio correspondente reage principalmente à albumina carregada negativamente. Outras proteínas tais como imunoglobulinas, cadeias leves, proteínas marcadoras tubulares, etc., não são registadas. Além disso, o limite de detecção das tiras-teste normais de urina é de cerca de 100 a 300 mg/L, pelo que a microalbuminúria, que ocorre nas fases iniciais da nefropatia diabética, não pode ser detectada numa fase precoce. Para este fim, há tiras de teste especiais disponíveis comercialmente. No entanto, o diagnóstico quantitativo da proteinúria deve ser efectuado em laboratório para a detecção exacta da proteinúria e a sua posterior diferenciação, pois só com estes métodos é que a influência da excreção e concentração da urina na concentração de proteínas na urina pode também ser tida em conta, relacionando a proteína com a excreção de creatinina (relação proteína/criadorina).

Sedimento de urina: O sedimento de urina pode dar pistas importantes para a localização da fonte de hemorragia na presença de microhaematúria. Assim, os cilindros de eritrócitos indicam uma fonte “intrarrenal” de hemorragia. A matriz destes cilindros consiste em uromodulina (proteína Tamm-Horsfall), uma proteína produzida pelas células epiteliais dos túbulos renais e libertada para o lúmen dos túbulos. Aí, a uromodulina encerra todos os elementos corpusculares e conduz assim à formação de cilindros.

O passo seguinte é diferenciar os danos glomerular e tubulointersticial. Para este efeito, a pesquisa de acantócitos está em curso. São eritrócitos com protuberâncias típicas em forma de cone (“orelhas de rato Mickey Mouse”). Estes ocorrem quando os eritrócitos passam através de uma membrana de porão glomerular gravemente danificada. Uma proporção de mais de 5% de acantócitos na urina é considerada uma indicação diagnóstica importante para a glomerulonefrite ou doença da membrana basal.

Em resumo, a microhaematúria pode ser diferenciada da seguinte forma:

• Suspeita de doença do tracto urinário: hematúria , sem cilindros eritrócitos, sem acantócitos.
• Suspeita de doença renal tubulointersticial (por exemplo, induzida por drogas ou infecciosa): Hematúria com cilindro de eritrócitos, sem acantócitos
• Suspeita de doença renal glomerular (glomerulonefrite, doença da membrana basal): Hematúria com cilindro eritrócito e acantócitos (>5%) – (“Sedimento activo”)

Diagnóstico quantitativo da proteinúria: Com isto, os danos estruturais na membrana basal glomerular podem ser detectados precocemente, quantificados e diferenciados dos danos tubulares. Para este fim, as proteínas marcadoras são analisadas na urina espontânea, de preferência na segunda urina matinal, e reportadas como relação proteína/criação. A referência à creatinina, que é constantemente excretada na urina em proporção à massa muscular, serve para corrigir as flutuações no volume e concentração da urina.

Contudo, um pré-requisito para um resultado válido é a observância das seguintes limitações, que podem afectar quer a excreção de creatinina e/ou proteínas na urina:

• Massa muscular anormal
• Sem estado estável
• Alta ingestão de proteínas
• Forte esforço físico
• Infecção do tracto urinário
• Hiperfiltração
• Menstruação

Deve ser dada especial atenção à presença de hiperfiltração (aumento da taxa de filtração glomerular, por exemplo, gravidez, fase inicial da diabetes mellitus), uma vez que isto reduz a sensibilidade da análise da urina (testes de tira de urina e diagnóstico de proteinúria). Na presença de limitações, a excreção de proteínas deve ser determinada excepcionalmente na recolha de urina 24 horas por dia. Caso contrário, deve ser evitada a recolha de urina 24 horas para a determinação de proteínas marcadoras, uma vez que o método é trabalhoso e propenso a erros. As proteínas marcadoras adequadas são:

• Albumina: marcador da função de filtro de anião glomerular
• Imunoglobulina G (IgG): Marcador da função de peneira molecular glomerular
• α _{1-microglobulina}: Marcador de danos tubulares

Ao determinar conjuntamente albumina e IgG, os danos glomerulares podem ser detectados numa fase precoce e diferenciados em termos da sua extensão. É feita uma distinção em função do grau de dano:

• Microalbuminúria (excreção de albumina 30-300 mg/g de creatinina)
• Proteínas glomerulares selectivas (excreção de albumina >300 mg/g de creatinina)
• proteinúria unselectiva-glomerada (aumento da excreção de albumina + IgG)

Por determinação adicional de α1-microglobulina, que é livremente filtrada glomerularmente e reabsorvida tubularmente, também podem ser detectadas doenças tubulo-intersticiais.

Clarificação racional em caso de aumento crónico da creatinina: Em caso de aumento crónico da creatinina, há uma suspeita urgente de CKD. O primeiro passo consiste em confirmar estes diagnósticos e quantificar a sua extensão (tab. 1) . Além disso, deve-se procurar uma clarificação etiológica inicial (tab. 4).

Diagnóstico de CKD

1. evidência de incapacidade renal funcional: Inicialmente, a P-/S-creatinina deve ser determinada por um método enzimático e a eGFRcreatinina deve ser calculada utilizando a fórmula CKD-EPI . As fórmulas apropriadas à idade devem ser utilizadas para pacientes mais novos e mais velhos (Tab. 3). A realização de uma depuração de creatinina 24 horas só é agora recomendada em casos excepcionais (limitações da excreção de creatinina e/ou proteínas) devido à elevada taxa de erro.

Se o eGFR <for 60 mL/min/1,73m2 , então suspeita-se de disfunção renal. Antes de confirmar o diagnóstico, devem ser consideradas as seguintes limitações da creatinina eGFR:

• eGFR na gama de 45-59 mL/min/1,73m2
• Alterações agudas na função renal (sem estado estável)
• Factores influenciadores:
  • Idade <18 anos, idade muito avançada
  • Muito (musculação) ou pouca massa muscular (cachexia)
  • Doenças musculares ou paralisia
  • Massa corporal fortemente desviante (obesidade, amputação)
  • Doenças graves (por exemplo, tumor)
  • Cirrose hepática
  • Suplementação de proteínas ou creatina
  • Alto consumo de carne ou vegetariano
  • Medicamentos que inibem a secreção de creatinina tubular

Se existirem limitações, recomenda-se o diagnóstico confirmatório usando P-/S-Cistatina C e o cálculo da eGFRCystatin. Em alternativa, pode ser calculada uma combinação eGFR-creatina-cestatina_C. Em situações especiais (por exemplo, determinação da dose em terapia citostática), um exame de depuração com um marcador exógeno deve ser realizado pelo menos inicialmente para determinar um mGFR preciso. Também ajuda a estimar o desvio do eGFR em relação ao mGFR no caso individual.

A disfunção renal crónica é confirmada se o eGFRCistatina,_{eGFRCreatina-Cistatina C} ou mGFR resultar num valor de <60 mL/min/1,73^m2 em pelo menos duas determinações ao longo de 3 meses. Com a ajuda da directriz KDIGO, o comprometimento da função renal pode então ser classificado adicionalmente em diferentes fases (G1-5) (Tabela 1).

Note-se que na actual directriz KDIGO, a fase 3 foi novamente subdividida em fases 3a e 3b, uma vez que os pacientes na fase 3b têm um risco significativamente mais elevado de insuficiência renal terminal e a ocorrência de complicações cardiovasculares.

Outro desafio na prática diária é a avaliação das flutuações fisiológicas no TFG. De acordo com KDIGO, a progressão do comprometimento da função renal pode ser assumida quando o GFR diminui em ≥25%. Globalmente, a exactidão da avaliação aumenta com o número de determinações do TFG e a duração do período de observação.

2. Detecção de danos renais estruturais: A primeira indicação de danos renais estruturais é a determinação da razão albumina/creatinina (ACR ) na urina espontânea. Para a detecção de albu-min-uria, devem ser efectuados três exames com intervalos de uma semana cada. Se mais de 2 análises forem positivas, então a albuminúria é considerada confirmada. De acordo com a extensão da albuminúria, uma encenação pode ser feita em três graus de gravidade (A1-A3) (Tab. 1).

3. avaliação do prognóstico: com a ajuda do diagrama de risco (mapa de calor KDIGO), pode ser feita uma avaliação do prognóstico do CKD analisando conjuntamente o GFR e a albuminúria (Tab. 1) . Isto também pode ser usado como base para intervalos de monitorização de eGFR e ACR em pacientes. O diagrama de risco sublinha a importância particular da albuminúria, pois mesmo com um GFR de ≥90 mL/min/1,73m2, a albuminúria piora significativamente o prognóstico do CKD (Tab. 1).

Clarificação etiológica inicial

As indicações iniciais da etiologia do CKD podem ser obtidas com a ajuda da análise da urina. Em intervalos de uma semana cada, devem ser efectuados 3 exames utilizando tiras-teste de urina para detectar microhaematúria. Se pelo menos duas conclusões forem positivas, então a microhaematúria é considerada confirmada. Neste caso, o sedimento de urina deve ser especificamente procurado por cilindros de eritrócitos e acantócitos, a fim de se conseguir uma diferenciação inicial da fonte de hemorragia (tab. 4).

Na presença de albuminúria, uma maior diferenciação da proteinúria deve ser realizada por determinação adicional de IgG e α1-microglobulinacom o objectivo de detectar a extensão potencial dos danos glomerulares e identificar os danos tubulares (tab. 4).

Além disso, o exame ultra-sónico dos rins e do tracto urinário deve ser considerado para um GFR <60 mL/min/1,73^m2 se os seguintes factores estiverem presentes:

• Progressão do CKD
• GFR <30 mL/min/1,73^m2
• Macro- ou microhaematúria persistente
• proteinúria significativa
• Suspeita de uropatia obstrutiva
• História familiar de doença renal policística
• Tumor V.A.

Além disso, a detecção de rins encolhidos permite uma avaliação prognóstica adicional e as diferenças no tamanho dos rins podem dar uma primeira indicação da presença de estenose da artéria renal (Tab. 4).

Diagnóstico das sequelas de CKD

No decurso do CKD, as complicações secundárias características desenvolvem-se mesmo com ligeiras limitações de GFR. Estes incluem anemia renal e hiperparatiroidismo secundário. A detecção de ambos reforça a suspeita de um processo de doença crónica no sentido de CKD. Em fases posteriores do CKD, também podem ser detectadas perturbações do equilíbrio ácido-base (por exemplo, acidose metabólica) e electrólito (por exemplo, hipercalemia) (Quadro 4).

1. anemia renal: a anemia renal pode desenvolver-se mesmo com uma taxa de filtração glomerular ligeiramente reduzida. A principal causa é a produção reduzida de eritropoietina nos rins. Isto leva ao atraso da maturação dos eritrócitos na medula óssea. O hemograma mostra geralmente uma anemia normocrómica, normocítica. Se não houver anemia, não são necessários mais testes laboratoriais no início. Se a anemia estiver presente, por outro lado, outros valores laboratoriais devem ser especificamente analisados, já que a anemia renal é um diagnóstico de exclusão.

2. hiperparatiroidismo secundário: As alterações químicas laboratoriais que indicam hiperparatiroidismo secundário (sHPT) já ocorrem nas fases iniciais do CKD. Devido à retenção renal prematura de fosfato, é desencadeada uma cascata de alterações metabólicas-endócrinas, que se manifestam no laboratório da seguinte forma:

• Fibroblast Growth Factor 23 (FGF 23) ↑
• Parathormone ↑
• Fosfato ↑
• 1,25(OH)2 vitamina D ↓
• Cálcio ↑

Estas alterações laboratoriais não são apenas a base para o diagnóstico da sHPT, mas servem também para monitorizar o curso da terapia.

Encaminhamento de doentes

Devido ao número crescente de pacientes com idade, é necessária uma estratégia de encaminhamento diferenciada para os pacientes com CKD. A directriz S3 do DEGAM sugere as seguintes indicações:

Encaminhamento para um nefrologista: Nas fases iniciais da insuficiência renal, o doente deve ser avaliado por um especialista renal numa base consultiva se houver alguma incerteza, a fim de identificar atempadamente doenças renais subjacentes e tratáveis e de tratar adequadamente as complicações precoces. Deve ser feita uma referência nos seguintes casos:

• GFR <30-45 mL/min/1.73^m2 (G3b)
• Diagnóstico inicial de CKD com
  • Hematúria persistente que não pode ser explicada pela urologia
  • Albuminúria estágio ≥A2
  • hipertensão refratária com ≥3medicação para a tensão arterial
  • rápida progressão
• A indicação de referência deve ser generosa para menores de <50 anos
• Para crianças com >70 anos, as co-morbilidades e os objectivos individuais de saúde devem ser tidos em conta

Encaminhamento para urologista

• Indicação de uropatia obstrutiva
• Macrohaematuria
• Microhaematuria persistente sem cilindro de eritrócitos e acantócitos

Monitorização

Nas recomendações sobre monitorização, a directriz S3 do DEGAM sugere intervalos de monitorização individuais para eGFR-creatinina, dependendo da fase do CKD (Tab. 1). Em doentes com proteinúria comprovada, o ACR também deve ser verificado nestes intervalos. Os intervalos individuais de controlo ACR, por outro lado, devem ser acordados no caso de diabetes mellitus.

Mensagens Take-Home

• Na prática do médico de família, a proporção de pacientes com CKD aumenta acentuadamente com a idade. As causas mais frequentes são a diabetes mellitus e a hipertensão arterial.
• O prognóstico dos pacientes com CKD é principalmente prejudicado por complicações secundárias de início precoce (hipertensão arterial, anemia renal, hiperparatiroidismo secundário) e doenças cardiovasculares associadas.
• A creatinina não é um marcador ideal para avaliar a taxa de filtração glomerular devido a numerosos factores de influência. A cistatina C é superior à creatinina.
• Ao determinar conjuntamente o eGFR (marcador de disfunção renal) e a relação albumina/creatinina na urina espontânea (marcador de dano renal), a CKD pode ser detectada precocemente e avaliada prognosticamente (mapa de calor KDIGO).
• A clarificação etiológica inicial do CKD pode ser realizada rápida e facilmente utilizando tiras de teste de urina (microhaematúria, proteinúria), sedimento urinário (cilindros eritrócitos, acantócitos) e diagnósticos quantitativos de proteinúria (proteinúria glomerular/tubular), bem como exame ultra-sonográfico.

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