All’ASCO-GI di San Francisco, il carcinoma epatocellulare è stato uno dei temi principali. Come si può ottimizzare la terapia e quali opzioni hanno i pazienti che vanno in progressione durante o dopo il trattamento con sorafenib o che non tollerano affatto il principio attivo? Un recente studio di fase III ha dimostrato che everolimus non ha conferito un beneficio nella sopravvivenza globale.
(ag) Secondo Andrew X. Zhu, MD, Boston, si può trarre la seguente conclusione dallo sviluppo dell’inibitore multichinasico sorafenib nella terapia del carcinoma epatocellulare (HCC) fino ad oggi:
- Efficacia moderata nell’HCC avanzato con la cosiddetta cirrosi Child A
- Tossicità e gestione della dose critiche
- Grande variabilità degli esiti a seconda della regione geografica, dell’eziologia e della gravità della cirrosi.
- Meccanismo d’azione sconosciuto di sorafenib per quanto riguarda il beneficio clinico e la resistenza.
- Non esistono biomarcatori predittivi validi per sorafenib nell’HCC.
Anche dopo il fallimento di sorafenib, non esiste ancora un’opzione di trattamento efficace per l’HCC avanzato. “Lo studio di fase III EVOLVE-1 stava ora studiando l’efficacia e la sicurezza di everolimus in questa popolazione di pazienti”.
Un totale di 546 pazienti sono stati arruolati nello studio, di cui 362 hanno ricevuto everolimus (alla dose di 7,5 mg/d) e 184 hanno ricevuto placebo. I partecipanti erano affetti da HCC di stadio B o C (secondo la cosiddetta classificazione BCLC) al momento dell’ingresso nello studio. Sono andati in progressione durante o dopo il trattamento con sorafenib (80,8%) o non hanno tollerato tale terapia (19%). Il farmaco in questione è stato somministrato in modo continuo fino alla progressione. Inoltre, la tossicità intollerabile è stata un motivo di interruzione.
Endpoint primario: la sopravvivenza globale è stata determinata come endpoint primario.
Endpoint secondari: Il tempo alla progressione, il grado di controllo della malattia e la sicurezza hanno costituito gli endpoint secondari.
Risultati: La sopravvivenza globale mediana è stata di 7,56 mesi con everolimus e 7,33 mesi con placebo. La differenza non era quindi significativa (p=0,675). Il tempo mediano alla progressione è stato di 2,96 mesi (everolimus) e 2,6 mesi (placebo), e il tasso di controllo della malattia è stato rispettivamente del 56,1% e del 45,1% (p=0,010). Gli effetti collaterali di grado 3/4 più comuni sono stati l’anemia, l’astenia, la perdita dell’appetito e l’aumento della carica virale dell’epatite B.
“I risultati mostrano che everolimus non può migliorare la sopravvivenza globale in questa popolazione di pazienti. Il profilo di sicurezza era coerente con gli studi precedenti”, ha concluso Zhu. “Allo stesso modo, un altro studio di fase III conclude che brivanib non migliora significativamente la sopravvivenza globale in seconda linea rispetto al placebo [1]. Inoltre, diversi altri studi non sono riusciti a dimostrare la superiorità di alcuni agenti come sunitinib, brivanib e linifanib (inibitori della tirosin-chinasi) rispetto a sorafenib in prima linea. Nella maggior parte dei casi, il profilo di sicurezza delle sostanze confrontate era ancora peggiore. Alla luce di questi risultati, la ricerca di nuovi agenti molecolari per la forma avanzata di HCC diventa ancora più importante”.
Cosa possiamo imparare dagli studi falliti?
Secondo Zhu, ci sono diversi punti da considerare se si vuole imparare dagli studi di fase III che sono falliti finora:
- I dati di Fase II per le valutazioni di efficacia devono diventare più solidi.
- Gli endpoint come il tasso di risposta globale, il tempo alla progressione e la sopravvivenza libera da progressione hanno i loro limiti.
- La sicurezza e la tollerabilità degli agenti/regimi testati sono importanti.
- L’eterogeneità clinica e biologica dell’HCC influenza l’effetto delle terapie mirate.
Nuovi principi attivi promettenti
Diversi agenti che inibiscono le vie dell’epatocarcinogenesi sono in fase di sviluppo clinico:
Agenti antiangiogenici: I carcinomi epatici sono tumori vascolari con livelli elevati di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che è uno dei fattori più importanti nell’angiogenesi del tumore epatico ed è associato a una minore sopravvivenza. L’inibizione dell’angiogenesi è una potenziale strategia terapeutica che è stata a lungo oggetto di ricerche intensive nel campo dell’HCC. Attualmente, ad esempio, sono in fase di sviluppo clinico pazopanib, lenvatinib, axitinib e ramucirumab (Tab. 1).
Inibitori di mTOR: Sebbene i dati preclinici dimostrino che gli inibitori di mTOR sono efficaci nell’inibire la crescita cellulare e la vascolarizzazione del tumore, everolimus, ad esempio, ha fallito nello studio di fase III sopra citato. Tuttavia, sono in fase di sviluppo anche altri inibitori di mTOR, come temsirolimus e sirolimus.
Inibitori di MET: in uno studio di fase II, tivantinib è stato in grado di ritardare la progressione nei pazienti di seconda linea con HCC rispetto al placebo, soprattutto nei tumori con livelli elevati di MET [2]. Pertanto, il composto è attualmente in fase III.
“In definitiva, c’è un’urgente necessità di trovare nuovi metodi di terapia. I fallimenti di alcuni composti nella fase III non devono nascondere il fatto che molti nuovi farmaci sono attualmente in fase di sviluppo e che si sta facendo un’intensa ricerca in questo campo. Questo fa sperare che ci siano in serbo ulteriori progressi nel trattamento dell’HCC”, ha concluso Zhu nella sua presentazione. “Tuttavia, sorafenib rimane l’unico agente sistemico approvato per l’HCC. È importante cercare di trovare nuove vie d’azione e utilizzare biomarcatori predittivi e classificazioni molecolari per prevedere la risposta a ciascun trattamento”.
Fonte: “Advances in the Management of Liver Cancer”, Sessione Generale 4 del Simposio ASCO-GI – Gastrointestinal Cancers, 16-18 gennaio 2014, San Francisco.
Letteratura:
- Llovet JM, et al: Brivanib nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che erano intolleranti a Sorafenib o per i quali Sorafenib ha fallito: risultati dello studio randomizzato di fase III BRISK-PS. J Clin Oncol 2013; 31: 3509-3516.
- Santoro A, et al: Tivantinib per il trattamento di seconda linea del carcinoma epatocellulare avanzato: uno studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo. Lancet Oncol 2013; 14: 55-63.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(3): 33-34
