Crescente comprensione della malattia grazie a nuovi studi

La comprensione degli aneurismi intracranici sta cambiando. Nella formazione e nella crescita, così come nei meccanismi di destabilizzazione, i processi infiammatori sono attualmente al centro della ricerca clinica. Le ultime scoperte potrebbero cambiare il trattamento degli aneurismi instabili in futuro: Dagli interventi neurochirurgici ed endovascolari alla terapia farmacologica – con l’aspirina?

È noto che gli aneurismi sono causati da velocità di flusso eccessive nelle arterie. Gli aneurismi non sono congeniti, come si credeva un tempo, ma si sviluppano durante la vita, di solito dopo i 40 anni. Sono i cambiamenti nell’emodinamica cerebrale a causare lo sviluppo dell’aneurisma, come è stato dimostrato negli studi sugli animali [1]. In questo processo, la parete dell’arteria viene rimodellata dai macrofagi e dall’enzima ciclossigenasi, COX-2 [2]. I segni di instabilità e quindi di rischio di rottura sono le dimensioni dell’aneurisma e la captazione del contrasto lungo la parete dell’aneurisma come indicazione di infiammazione. Anche una forma irregolare aumenta il rischio, indipendentemente dalle dimensioni: circa il 40% degli aneurismi che si rompono sono piccoli (<10 mm) [3].

Non tutti gli aneurismi diventano instabili

Il Prof Juhana Frösen, MD PhD dell’Ospedale Universitario di Kuopio in Finlandia, ha spiegato nella sua presentazione che è importante capire che non tutti gli aneurismi si rompono effettivamente. I meccanismi patobiologici che portano alla formazione e alla rottura sono diversi. Uno studio di follow-up a vita di aneurismi ad alto rischio di rottura che non sono stati trattati mostra che la rottura si è verificata solo in un terzo dei casi [4]. Il fatto che si formi un aneurisma non significa necessariamente che diventerà anche instabile, con le note conseguenze di una possibile rottura. Al contrario, afferma il Prof. Frösen, un aneurisma può anche rimanere stabile per il resto della vita. Il motivo della stabilità è il rimodellamento adattivo, cioè la parete del vaso viene rimodellata. Si ispessisce e si forma nuovo collagene [5]. In questo modo, la parete del vaso reagisce allo stress meccanico causato dall’alta velocità del flusso e cerca di adattarsi alle nuove condizioni.

La portata elevata è associata all’infiammazione

La crescita dell’aneurisma è una conseguenza del rimodellamento adattativo della parete del vaso [6]. La parete del vaso si allarga, la geometria cambia e quindi le condizioni di flusso nel vaso. La forza motrice di questo processo biomeccanico è l’energia del flusso sanguigno che agisce sulle pareti del vaso. Se il fattore che causa l’alta velocità del flusso viene rimosso, si può osservare una regressione dell’aneurisma, anche se l’aneurisma stesso non viene trattato.

Inoltre, il Prof. Frösen riferisce di una connessione tra le condizioni di flusso e l’infiammazione che guidano il rimodellamento. A seconda della velocità del flusso, le forze di attrito troppo alte o troppo basse portano all’infiammazione della parete del vaso dell’aneurisma. L’infiammazione, a sua volta, è associata al rimodellamento della parete del vaso e alla rottura. Il risultato del rimodellamento degenerativo o del rimodellamento è una perdita di cellule muscolari lisce, che impedisce il rimodellamento adattivo. L’infiammazione della parete dell’aneurisma causa la distruzione della matrice rimanente [5,7].

I farmaci prevengono la crescita dell’aneurisma?

Uno studio in corso presso l’Ospedale Universitario di Kuopio sta esaminando i pazienti per vedere se i farmaci possono impedire all’aneurisma di crescere, portando al rimodellamento distruttivo e alla rottura. I primi risultati sull’inibizione farmaceutica del rimodellamento distruttivo indotto dal flusso sono promettenti: si osserva un rischio minore di formazione di aneurisma, si verificano meno neoplasie dopo la prima diagnosi e anche il rischio di crescita e rottura dell’aneurisma è minore. Se i risultati saranno ulteriormente confermati, questo studio potrebbe cambiare in modo significativo la comprensione della malattia. Finora, gli aneurismi sono stati trattati per lo più per via endovascolare o neurochirurgica; la nuova prospettiva è la terapia farmacologica. Secondo il Prof. Frösen, è necessaria una terapia farmacologica che impedisca il rimodellamento e la crescita dell’aneurisma, riducendo così il rischio di rottura.

Studio di fase 3 con aspirina

Il Prof. David M. Hasan, MD dell’University of Iowa Hospitals and Clinics sta attualmente studiando le opzioni di terapia farmacologica per gli aneurismi in uno studio di fase 3 che utilizza l’aspirina. Ciò si basa sull’ipotesi che l’aspirina attenui il processo infiammatorio nella parete dell’aneurisma e diminuisca il numero di rotture dell’aneurisma [8]. Il presupposto è che l’aspirina ha il potenziale di ridurre il rischio di emorragia subaracnoidea (SAH). Con una migliore comprensione dell’aneurisma, dice il Prof. Hasan, cambierà anche la terapia: Finora, gli aneurismi sono stati trattati in base al criterio delle dimensioni. Il nuovo approccio prevede che la terapia sia personalizzata per il paziente, perché ogni aneurisma si comporta in modo diverso a seconda del background biologico del paziente.

Frammentazione della membrana elastica interna

Nel definire un aneurisma, il Prof. Hasan si concentra sul cambiamento strutturale della membrana elastica interna, cioè sulla frammentazione. Fino ad oggi, si pensava che questa membrana fosse un tessuto denso che formava una barriera alle influenze esterne. Ma uno studio [9] ha dimostrato che l’età da sola provoca un cambiamento significativo nella membrana, chiamato fenestrazione.

Se la percentuale di fenestrazioni è elevata, la membrana si indebolisce, le cellule muscolari lisce si rompono e si forma un rigonfiamento. Se la membrana elastica è intatta, questo non accade. Non si sa ancora esattamente come funzionerà questo processo. Il processo di fenestrazione aumenta nelle zone con elevate velocità di flusso, cioè nelle sezioni in cui agiscono forti forze di attrito sulla parete del vaso. Questo è ciò che il Prof. Hasan chiama “alto stress della parete”, che segna l’inizio della malattia con l’infiammazione delle cellule endoteliali e l’aumento della fenestrazione.

L’equilibrio dei macrofagi assicura la stabilità

Utilizzando grandi database, il Prof. Hasan e il suo team hanno studiato il tessuto di aneurismi rotti e non rotti. Hanno scoperto che negli aneurismi rotti ci sono più citochine come COX-2, mPGES-1 e COX-1, nonché più cellule infiammatorie e macrofagi. Si verifica un’invasione di cellule infiammatorie, finché alla fine vengono coinvolti anche i mastociti [10].

Un’altra scoperta riguarda i diversi tipi di macrofagi (M1 e M2). Gli M1 provocano l’infiammazione e producono citochine, mentre gli M2 hanno un effetto antinfiammatorio e attivano il processo di autoguarigione. Negli aneurismi instabili, sono presenti più macrofagi M1 rispetto ai macrofagi M2 e si osservano più mastociti nella parete dell’aneurisma rispetto alle sezioni dei vasi sani. Questi due tipi di cellule interagiscono e distruggono le cellule della parete dell’aneurisma. Sono le cellule infiammatorie o le sostanze messaggere (citochine/chemochine) che portano a cambiamenti fenotipici nell’endotelio e nelle cellule muscolari lisce. Questo porta a un circolo vizioso con un feedback chiuso. L’aneurisma attiva quindi dei meccanismi di auto-riparazione e cerca di regolarsi e di stabilire un equilibrio stabile.

Questo stato stabilizzato può durare per diversi anni, fino a quando non si verifica un secondo evento che fa saltare l’equilibrio. Il Prof. Hasan e il suo team vogliono ora scoprire cosa scatena questo secondo evento.  Questa sarebbe un’altra risposta importante per la comprensione della malattia in relazione all’instabilità dell’aneurisma.

Letteratura:

1. Aoki T, Frösen J, et al.: La segnalazione della prostaglandina E2-EP2-NF-KB nei macrofagi come potenziale bersaglio terapeutico per gli aneurismi intracranici. Sci. Signal. Febbraio 2017: Vol. 10, Numero 465, DOI: 10.1126/scisignal.aah 6037.
2. Ishibashi R, Aoki T, et al: Contributo dei mastociti alla formazione di aneurismi cerebrali. Curr Neurovasc Res. 2010(7): 113-124.
3. Lindgren AE, et al: La forma irregolare dell’aneurisma intracranico indica il rischio di rottura indipendentemente dalle dimensioni in una coorte basata sulla popolazione. Stroke 2016; 47(5): 1219-1226.
4. Etminan N, et al: Il punteggio di trattamento dell’aneurisma intracranico non rotto. Neurologia 2015, vol. 85 n. 10; 881-889.
5. Frösen J, et al: Espressione del recettore del fattore di crescita e rimodellamento delle pareti degli aneurismi dell’arteria cerebrale sacculare: implicazioni per la terapia biologica che previene la rottura. Neurochirurgia. 2006; 58(3): 534-541.
6. Wagenseil J, Mecham RP: L’elastina nella rigidità delle grandi arterie e nell’ipertensione. J Cardiovasc Transl Res. 2012; 5(3): 4-73.
7. Frösen J, et al: Il rimodellamento della parete dell’aneurisma dell’arteria cerebrale sacculare è associato alla rottura: analisi istologica di 24 casi non rotti e 42 casi rotti. Ictus 2004; 35(10): 2287-2293
8. Hasan DM, et al: L’aspirina come agente promettente per diminuire l’incidenza della rottura dell’aneurisma cerebrale. Stroke 2011(42): 3156-3162.
9. Chalouhi N, et al: Revisione della formazione, della crescita e della rottura degli aneurismi cerebrali. Stroke 2013(44): 3613-3622.
10. Hasan D, et al: Squilibrio dei macrofagi (M1 vs. M2) e upregulation dei mastociti nella parete degli aneurismi cerebrali umani rotti: risultati preliminari. J Neuroinfiammazione. 2012(9): 222.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2017; 15(4): 32-33