Da ICS a inalatori a MART/AIR: cosa fa la differenza?

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, eterogenea e multifattoriale, che di solito è caratterizzata da iperreattività bronchiale e/o da un’ostruzione variabile delle vie aeree e può manifestarsi clinicamente attraverso sintomi respiratori (mancanza di respiro, oppressione toracica, respiro sibilante, tosse) di intensità e frequenza variabili. La fisiopatologia dell’asma è molto complessa e la terapia è cambiata radicalmente negli ultimi decenni. In questo articolo, discutiamo il ruolo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e un cambiamento di paradigma nella terapia.

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, eterogenea e multifattoriale, che di solito è caratterizzata da iperreattività bronchiale e/o da un’ostruzione variabile delle vie aeree e può manifestarsi clinicamente con sintomi respiratori (mancanza di respiro, oppressione toracica, respiro sibilante, tosse) di intensità e frequenza variabili [1]. La fisiopatologia dell’asma è molto complessa e la terapia è cambiata radicalmente negli ultimi decenni. In questo articolo, discutiamo il ruolo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e un cambiamento di paradigma nella terapia.

Sviluppo della terapia dell’asma

I corticosteroidi sistemici sono stati scoperti intorno al 1950 grazie alla loro efficacia nel trattamento dell’asma. All’incirca nello stesso periodo, sono stati introdotti anche i beta-2 agonisti per via inalatoria per alleviare i sintomi della malattia. Tuttavia, a causa degli effetti collaterali associati ai corticosteroidi sistemici, inizialmente la terapia dell’asma veniva effettuata principalmente con i beta-2 simpaticomimetici. Tuttavia, è diventato presto evidente che la terapia con beta-2 agonisti per via inalatoria era associata a un aumento della mortalità quando veniva utilizzata da sola. In questo periodo, i simpaticomimetici ad azione sistemica, come l’efedrina orale, l’adrenalina per via endovenosa o l’adrenalina per via inalatoria, gli anticolinergici, come la scopolamina per via inalatoria, e le metilxantine, come la caffeina o la teofillina, sono stati utilizzati anche per trattare le ostruzioni delle vie aeree acute e pericolose per la vita. Queste terapie non erano ancora mirate ai pato-meccanismi dell’asma, che all’epoca erano ancora in gran parte sconosciuti, e non avevano alcun beneficio terapeutico a lungo termine. Intorno al 1970, è stato sviluppato il primo corticosteroide per via inalatoria (beclometasone), inizialmente utilizzato da solo e successivamente in combinazione con i beta-2 agonisti per via inalatoria per il trattamento dell’asma [2].

A quel tempo, la broncocostrizione era al centro dei concetti fisiopatologici; la rilevanza dell’infiammazione cronica è stata compresa sempre di più solo negli anni successivi. Le prime terapie si concentravano quindi sul sollievo dei sintomi e non esisteva un concetto di terapia antinfiammatoria a lungo termine della malattia. Con il progredire della comprensione dell’asma, le terapie si sono evolute e i farmaci sono stati classificati in controllori e alleviatori, in base al controllo della malattia e alla terapia sintomatica. I controllori comprendono soprattutto gli ICS, che hanno rivoluzionato la terapia dell’asma e continuano a costituire oggi la base della terapia antinfiammatoria dell’asma. Vengono utilizzati da soli o preferibilmente in combinazione con i beta-2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA). I controllori comprendono anche gli antagonisti del recettore del leucotriene (LTRA), sebbene questi siano meno efficaci degli ICS nella stragrande maggioranza dei pazienti. Pertanto, svolgono un ruolo subordinato nella moderna terapia dell’asma, a causa dei possibili effetti collaterali rilevanti [1].

Con una comprensione sempre migliore dei pato-meccanismi infiammatori dell’asma, negli ultimi due decenni sono stati sviluppati anticorpi monoclonali che possono essere somministrati per via sottocutanea o endovenosa per i pazienti con asma grave non controllata nonostante l’esaurimento della terapia inalatoria. Questi biologici mirano a specifici percorsi infiammatori e vengono utilizzati nei pazienti per i quali la terapia standard non è sufficiente. Le attuali linee guida richiedono l’uso di biologici prima dell’applicazione sistemica di glucocorticosteroidi. Questi ultimi possono essere utilizzati solo nella terapia a lungo termine, se i biologici sono inefficaci. Con lo sviluppo dei biologici, la remissione completa della malattia è diventata un obiettivo terapeutico realistico per molti pazienti con asma grave. I biologici, in particolare, possono essere molto efficaci anche contro le comorbidità comuni associate all’asma, come la rinosinusite cronica con polipi nasali, l’orticaria cronica e la dermatite atopica. Inoltre, nei pazienti con un’allergia IgE-mediata rilevante, l’immunoterapia con allergeni (AIT), applicata per via sublinguale o sottocutanea, è un’opzione di supporto per ridurre questo pato-meccanismo e migliorare il controllo della malattia [2]. Gli obiettivi della remissione dell’asma sono l’assenza permanente dei sintomi dell’asma, l’evitamento permanente delle esacerbazioni dell’asma, la stabilità dei test di funzionalità polmonare e l’assenza di necessità di corticosteroidi sistemici per trattare l’asma [2].

Questo apre la possibilità di un trattamento personalizzato dell’asma. Tuttavia, la base rimane l’applicazione per via inalatoria di ICS in dosi variabili per quasi tutti i pazienti, in tutti i gradi di gravità e le fasi della terapia. In considerazione dell’ampio spettro di molecole ICS, dei diversi dosaggi, dei diversi partner di combinazione, dei diversi concetti di applicazione (terapia di mantenimento e/o terapia su richiesta) e dei diversi dispositivi, esiste un gran numero di variabili il cui significato clinico è spesso poco chiaro. Questa panoramica cercherà quindi di presentare gli aspetti clinicamente rilevanti dell’uso degli ICS e delle loro combinazioni.

ICS e beta-2 simpaticomimetici

Già all’inizio degli anni 2000, è stato dimostrato che anche basse dosi di ICS riducono significativamente la mortalità nell’asma [3]. [4,5]Al contrario, gli studi hanno dimostrato che la monoterapia e/o l’abuso di beta-2 agonisti a breve durata d’azione (SABA) sono associati a un aumento del rischio di esacerbazioni e a un incremento della mortalità. Questo è stato successivamente osservato anche per i beta-2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) in monoterapia [6]. Dopo l’arrivo sul mercato della prima combinazione LABA/ICS a metà degli anni ’80, negli anni ’90 e oltre sono seguiti studi che hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza della terapia combinata ICS/LABA con la terapia ICS o LABA stand-alone. In uno studio chiave, lo studio FACET, è stato dimostrato che una combinazione di budesonide a basso dosaggio con formoterolo (LABA/ICS) è superiore a una dose più elevata di ICS in termini di funzione polmonare, ma che una dose più elevata di ICS presenta vantaggi nella prevenzione delle esacerbazioni [7]. In seguito, tuttavia, il “Goal Study” su oltre 3.400 pazienti con asma da lieve a moderata ha anche dimostrato che, nonostante la terapia combinata con LABA e ICS ad alte dosi, una percentuale rilevante di pazienti non ha raggiunto il controllo completo della malattia in un periodo di osservazione di un anno [8]. C’era quindi la necessità clinica di ulteriori opzioni terapeutiche e/o concetti terapeutici. Questo ha portato, tra l’altro, allo sviluppo del concetto di “Terapia di mantenimento e sollievo con un singolo inalatore ([S]MART)” per il trattamento dell’asma. Questo concetto terapeutico viene anche definito in breve MART (Maintenance and Relief Therapy), poiché la “S” di SMART originariamente indicava il nome commerciale della combinazione fissa formoterolo/budesonide, con la quale sono stati condotti i primi grandi studi. Dopo che i risultati sono stati confermati da ulteriori studi con altri ICS, la “S” stava ora per “Inalatore singolo”. Nella pratica clinica quotidiana, SMART e MART sono usati come sinonimi.

Terapia di mantenimento e di sollievo con un singolo inalatore ([S]MART)

Questo concetto terapeutico prevede una terapia a lungo termine (mantenimento) con l’applicazione 2× giornaliera di una combinazione ICS/formoterolo in un unico dispositivo. Tra i LABA, solo il formoterolo è adatto a questo scopo, in quanto ha sia una lunga durata d’azione che una rapida insorgenza d’azione, i cosiddetti “beta-2 agonisti ad azione rapida e lunga”. Se necessario, cioè in funzione dei sintomi, i pazienti inalano anche la stessa combinazione ICS/LABA come antidolorifico. Questo concetto terapeutico si basa sul fatto che l’infiammazione bronchiale aumenta diversi giorni prima di un’esacerbazione clinica e un aumento precoce della terapia antinfiammatoria ICS può prevenire o almeno mitigare questa esacerbazione. La terapia (S)MART consente quindi di adattare l’intensità della terapia antinfiammatoria ICS al decorso della malattia, sullo sfondo di un trattamento antinfiammatorio di base. Diversi studi di grandi dimensioni hanno dimostrato la superiorità della terapia (S)MART rispetto ai regimi di applicazione convenzionali. È stata dimostrata una riduzione significativa sia del numero totale di esacerbazioni che del numero di esacerbazioni gravi [9].

La terapia (S)MART è stata originariamente sviluppata per i pazienti con asma da moderata a grave negli stadi di trattamento III-V ed è anche raccomandata in questi stadi di trattamento nelle attuali linee guida nazionali e internazionali. Esistono prove schiaccianti dei benefici di questa terapia in queste fasi di trattamento.

Terapia antinfiammatoria di sollievo (AIR)

Per molti anni, un’applicazione inalatoria di un SABA puramente orientata ai sintomi è stata raccomandata per la terapia inalatoria dei pazienti con asma lieve (stadio 1). Tuttavia, è noto che la monoterapia con beta-2 simpaticomimetici può peggiorare il controllo della malattia e aumentare i tassi di esacerbazione e la mortalità [4]. Le esacerbazioni gravi possono verificarsi anche con l’asma lieve. Sembrava quindi plausibile testare una terapia inalatoria puramente guidata dalla domanda con una combinazione ICS-formoterolo nei pazienti con asma lieve, in analogia al concetto (S)MART. Questo concetto terapeutico è noto come terapia AIR (anti-infiammatoria) . Anche in questo caso, il formoterolo deve essere utilizzato come LABA, grazie alla sua efficacia rapida e duratura. [10]Una combinazione SABA/ICS (salbutamolo/beclometasone) in un inalatore è stata esaminata in uno studio, ma questa combinazione non è ancora autorizzata nell’UE e in Svizzera.

Diversi studi di grandi dimensioni hanno dimostrato che la terapia AIR è superiore in tutti gli endpoint rilevanti alla monoterapia SABA on-demand nella fase I, ma anche nella fase II rispetto alla terapia continua ICS, precedentemente comune, con SABA on-demand. [11]I primi studi a dimostrarlo sono stati gli studi SYGMA . [1,12]Questo è il motivo per cui la terapia AIR è raccomandata nelle linee guida nazionali e internazionali per i pazienti nelle fasi di trattamento 1 e 2 . Nonostante l’elevato livello di prove a favore della terapia AIR per l’asma lieve e le chiare raccomandazioni delle linee guida, i prodotti combinati disponibili non sono ancora stati approvati per questa terapia nell’UE e in Svizzera, il che pone un dilemma ai medici prescrittori.

L’importanza dei due concetti di terapia variabile ICS/formoterolo (AIR e [S]MART), che sono orientati al decorso della malattia e all’intensità dell’infiammazione bronchiale, nell’attuale schema a tappe della terapia dell’asma per gli adulti, è illustrata nella Figura 1 . A seconda della gravità e del decorso della malattia, può avere senso passare da una modalità di trattamento all’altra, nel senso di un’escalation o di una de-escalation (Fig. 2). Sebbene la terapia combinata ICS/LABA sia ormai consolidata come standard, sorgono ulteriori domande:

• (S)MART è adatto a tutti i pazienti con asma?
  Dopo un’adeguata informazione, sarà possibile trattare la maggior parte dei pazienti in modo appropriato in questo modo. Tuttavia, rimane una decisione individuale che deve essere discussa con il paziente nel senso del processo decisionale condiviso. Se i pazienti hanno raggiunto un buon controllo della malattia con un’altra terapia conforme alle linee guida, non c’è motivo di cambiarla. Ci sono anche pazienti che preferiscono un regime terapeutico rigido e molti pazienti sentono la necessità di avere a disposizione un altro farmaco, di solito un SABA, oltre alla terapia inalatoria continua, come ulteriore opzione per le “emergenze”, che fornisce un ulteriore senso di sicurezza.
• Ogni combinazione ICS/LABA è adatta a (S)MART? Come già detto, questa terapia richiede un LABA con una rapida insorgenza d’azione e un’efficacia duratura. Questo è il caso del formoterolo. Per questo motivo, lo schema graduale (Fig. 1) include solo il formoterolo come LABA da applicare su richiesta con un ICS. Per quanto riguarda il partner di combinazione ICS, in quasi tutti gli studi (S)MART è stata utilizzata la budesonide. Uno studio ha utilizzato il beclometasone con un’efficacia simile.
• Si può prescrivere (S)MART con ICS/formoterolo come terapia on-demand e un’alternativa ICS-LABA come terapia di mantenimento? Nei pazienti che ricevono una terapia di mantenimento con combinazioni ICS/LABA diverse da ICS/formoterolo, l’uso di ICS-formoterolo come terapia on-demand non è raccomandato, poiché non esistono prove di efficacia e sicurezza di tale miscela e non si può escludere un rischio di confusione da parte dei pazienti.
• La terapia (S)MART può essere de-escalata? Nella terapia dell’asma, una volta raggiunto un buon controllo della malattia, di solito dopo sei mesi, è necessario ridurre la terapia secondo lo schema graduale. Questo vale soprattutto per la dose di ICS. Questo approccio ha dimostrato di essere sicuro, ma qualsiasi riduzione della dose comporta il rischio di perdita del controllo dell’asma. Questo vale anche per il concetto (S)MART, che consente di de-escalare la terapia a un concetto di sola AIR nei pazienti idonei con asma lieve. Per i pazienti con un’elevata variabilità stagionale nel decorso della malattia, i regimi terapeutici variabili offrono la possibilità di adattare l’intensità del trattamento al decorso della malattia.
• La terapia (S)MART è adatta ai pazienti con asma grave e terapia con biologici? Gli studi rilevanti sulla terapia (S)MART sono stati condotti prima dell’autorizzazione dei biologici. Tuttavia, non esiste una ragione plausibile per negare a questi pazienti i benefici di questa terapia e tutta l’esperienza clinica suggerisce che anche i pazienti sottoposti a terapia biologica ne traggono beneficio. Di conseguenza, è raccomandato anche nelle attuali linee guida.
• AIR e (S)MART sono adatti ai bambini e ai giovani? In base alle evidenze e alle approvazioni, i bambini e gli adolescenti a partire dai 12 anni possono essere trattati al bisogno con una combinazione fissa di ICS + formoterolo dal livello di trattamento 3 secondo la classificazione GINA (o dal livello di trattamento 4 secondo la linea guida specialistica S2 per l’asma) se questa è anche la terapia a lungo termine. Un’applicazione puramente basata sulle esigenze di una combinazione fissa di ICS a basso dosaggio + formoterolo è possibile anche a partire dall’età di 12 anni negli stadi 1 e 2 della classificazione GINA, in conformità con le linee guida, anche se occorre sottolineare che questa terapia non è autorizzata nell’UE e in Svizzera.
• La terapia ICS o (S)MART deve essere ridotta dopo l’introduzione dei biologici? Una domanda che si pone spesso in clinica è se la terapia ICS o (S)MART possa essere de-escalata dopo l’introduzione dei biologici. La maggior parte delle linee guida nazionali e internazionali raccomanda di utilizzare i biologici solo quando l’asma non è adeguatamente controllata con la dose più alta di ICS. Uno studio pubblicato di recente (studio SHAMAL) dimostra che la dose di ICS può essere ridotta senza che si verifichino esacerbazioni con i biologici. [13]Tuttavia, ad oggi non esiste alcuna raccomandazione per ridurre la terapia ICS con i biologici.

Diversi ICS – sono tutti uguali?

Gli ICS disponibili, molecolarmente diversi, come budesonide, beclometasone, ciclesonide, flunisolide, fluticasone, mometasone e triamcinolone, differiscono in termini di farmacocinetica, ad esempio affinità recettoriale e legame proteico, e quindi hanno potenze diverse. Ad esempio, esiste una stretta correlazione tra affinità recettoriale ed efficacia terapeutica. La Tabella 1 mostra anche le differenze nel legame proteico. Tuttavia, gli ICS sono paragonabili in termini di farmacodinamica, di vie di segnalazione intracellulare e, in definitiva, di meccanismi di efficacia antinfiammatoria.

Dipendenza dalla dose di ICS – effetti ed effetti collaterali

Per quanto riguarda gli effetti positivi terapeuticamente desiderabili, come il miglioramento del controllo dell’asma, il miglioramento della funzione polmonare, la riduzione delle esacerbazioni e la riduzione dell’iperreattività bronchiale, le relazioni dose-risposta non sono lineari. Un alto livello di efficacia si ottiene già a dosi piuttosto basse e il beneficio aggiuntivo aumenta sempre più lentamente con ulteriori aumenti di dose e può raggiungere un plateau a dosi elevate. Uno studio di Beasley et al. [15]ha dimostrato che l’80% del beneficio ottenuto con 1000 µg/d era già stato ottenuto con una dose di 70-180 µg/d e il 90% con una dose di 100-250 µg/d, per cui un ulteriore aumento non rappresentava più un vantaggio rilevante. D’altra parte, la terapia ICS inalata e quindi localizzata ha anche effetti sistemici e può quindi causare effetti collaterali. È stato dimostrato che una dose giornaliera di 1000 µg di ICS corrisponde a una dose di 2-5 mg di prednisone orale in termini di incidenza di insufficienza surrenalica. [16]Gli effetti collaterali includono lo sviluppo e il peggioramento del diabete mellito, lo sviluppo della cataratta, il favoreggiamento dell’osteoporosi e delle fratture, nonché una leggera riduzione della crescita in lunghezza nei bambini. Per questi effetti sistemici avversi degli ICS, le relazioni dose-risposta sono caratterizzate da un maggior grado di linearità rispetto agli effetti bronchiali locali.

È quindi importante trovare e utilizzare la dose di ICS più bassa per ottenere il beneficio terapeutico desiderato. Si è rivelato utile classificare i diversi preparati in dosi basse, medie, alte e massime (Tabella 2) . Oltre alle variabili farmacocinetiche già descritte, le differenze tra le sostanze sono dovute anche a differenze fisiche, come la dimensione delle particelle. Anche il tipo di somministrazione (ad esempio, inalatore dosato o inalazione di polvere) e la correttezza dell’applicazione da parte del paziente sono rilevanti.

Oltre agli effetti sistemici indesiderati, gli ICS possono causare effetti collaterali locali, in particolare la raucedine dovuta alla miopatia reversibile delle corde vocali e la candidosi orofaringea. In questa situazione, se la riduzione della dose e i risciacqui per bocca non sono sufficientemente efficaci, può avere senso scegliere un farmaco come la ciclesonide, che è un prodrug e viene attivato sulla mucosa bronchiale solo dalle esterasi.

Metodi di applicazione per inalazione degli ICS

Attualmente esistono tre metodi per l’applicazione broncopolmonare topica degli ICS: Inalatori a dosaggio dosato (MDI), inalatori a polvere secca (DPI) e nebulizzatori. Negli MDI, i farmaci sono disciolti o sospesi in un propellente liquefatto e pressurizzato. Quando l’MDI viene attivato, una quantità definita di propellente viene convertita in un aerosol che fuoriesce dall’apertura ad alta velocità. Con gli MDI, il paziente deve coordinare bene l’ispirazione profonda con l’attivazione dell’MDI, il che è difficile per alcuni pazienti. Gli errori durante l’applicazione possono influenzare in modo significativo la dose di ICS applicata. Nel caso di MDI, l’uso di distanziatori può fornire sollievo, in particolare nei bambini o negli anziani, e migliorare la dose efficace di ICS inalato e ridurre al minimo gli effetti collaterali, soprattutto quelli locali.

Con l’inalazione di polvere secca (DPI), il rilascio e la somministrazione del farmaco sono innescati dall’inalazione del paziente; il farmaco viene trascinato dall’aria inalata, motivo per cui non è necessaria una sincronizzazione tra l’inalazione e il rilascio del dispositivo. Tuttavia, con i DPI è possibile anche un uso improprio, che può avere un effetto sfavorevole sulla quantità di farmaco inalato.

Una terapia sufficiente con MDI o DPI è possibile per la grande maggioranza dei pazienti asmatici. Se usato correttamente, l’efficacia è simile. Tuttavia, se possibile, si dovrebbe evitare di combinare DPI e MDI, in quanto richiedono manovre respiratorie diverse, che possono causare difficoltà ad alcuni pazienti.

I nebulizzatori convertono una soluzione o una sospensione liquida in un aerosol, utilizzando un getto d’aria compressa o un’energia ultrasonica. Il getto di aerosol viene poi erogato al paziente tramite un boccaglio. Le maschere facciali dovrebbero essere evitate a causa dell’elevato deposito nasale e cutaneo e relativamente basso dei bronchi e sono utili solo nei bambini più piccoli. I nebulizzatori pongono solo piccoli requisiti alla tecnica di inalazione del paziente. Pertanto, in genere vengono prescritti e utilizzati solo per i pazienti che non sono in grado di utilizzare un MDI o un DPI, ad esempio i pazienti geriatrici.

Messaggi da portare a casa

• Gli ICS sono la base della terapia dell’asma. Oltre ai regimi di applicazione fissi, sono stati sviluppati concetti di terapia variabile, orientati alla variabilità del decorso della malattia.
• L’approccio (S)MART, che consiste in una combinazione ICS-formoterolo per il trattamento dei pazienti negli stadi da 3 a 5, ha dimostrato di essere superiore per i pazienti idonei.
• Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l’applicazione puramente orientata alla domanda delle combinazioni fisse ICS-formoterolo offre anche vantaggi rilevanti come terapia AIR per gli asmatici lievi negli stadi terapeutici 1 e 2. Non esiste più un’indicazione per la monoterapia con SABA.

Letteratura:

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