In Svizzera, ogni anno a più di 4000 persone viene diagnosticato un tumore all’intestino. Non provoca alcun sintomo per molto tempo, quindi la diagnosi precoce è particolarmente importante. Un altro componente è l’influenza della via di segnalazione per migliorare la prognosi. Ogni anno, in Svizzera, quasi 1400 persone vengono colpite dal carcinoma uroteliale. Le terapie combinate potrebbero essere efficaci in questo caso, come suggeriscono i risultati dello studio attuale.
I tumori gastrointestinali (tumori del tratto gastrointestinale superiore/inferiore ed epatobiliare) causano più decessi per cancro di qualsiasi altro sistema corporeo. L’attivazione della via di segnalazione Wnt favorisce i tumori gastrointestinali comuni, ma è difficile influenzare questa via di segnalazione con certezza. L’inibizione della porcospina, un enzima essenziale per l’attività del ligando Wnt, ha il potenziale clinico di sopprimere Wnt in modo sicuro e tollerabile. In via preclinica, i tumori gastrointestinali con varianti della via di segnalazione Wnt a monte (RNF43 perdita di funzione [LoF], RSPO guadagno di funzione [GoF]) sono dipendenti dai ligandi Wnt e particolarmente sensibili a RXC004, un piccolo inibitore molecolare della porcospina. Utilizzando i dati Caris, sono stati analizzati 278.649 campioni di tumore umano (da tutte le 58 linee di tumore solido) per la prevalenza di varianti del percorso Wnt a monte e le caratteristiche associate [1].
La prevalenza di RNF43_LoF, RSPO2_GoF e RSPO3_GoF era dell’1,3%, 0,1% e 0,3% in tutte le linee; è aumentata al 3,6%, 0,2% e 0,9% nelle linee GI. I tumori più comuni in termini di prevalenza combinata dipendente dai ligandi Wnt sono stati il cancro del colon-retto: intestino tenue (9,6%), cancro del colon-retto (CRC; 5,9%), pancreas (5,4%) e stomaco (4,3%). Su 15025 casi di CRC, 13886 (92%) erano stabili ai microsatelliti (MSS). Nei casi di cancro MSS, la prevalenza di RNF43_LoF era del 2,6% e di RSPO2/3_GoF dell’1,6%; la prevalenza complessiva era quindi del 4,2%. BRAF_V600E si è verificato più frequentemente nei casi di cancro MSS dipendenti dai ligandi Wnt (42%) rispetto ai casi WT (3,4%). Nei tumori MSS, le varianti Wnt a monte sono state associate a una prognosi sfavorevole in tutti i casi o nei casi BRAF_WT rispetto ai casi WT.
Terapia combinata per il carcinoma uroteliale
Niraparib (N) è un inibitore di (PARP)-1/-2 (inh) e cabozantinib (C) è un inibitore della tirosin-chinasi recettoriale (RTK) che ha come bersaglio molteplici RTK (c-MET, TYRO3, AXL, MER). È stato suggerito che l’attivazione aberrante di c-MET possa ridurre la risposta agli inibitori di PARP (PARPi).
I dati preclinici mostrano che l’inibizione di c-Met rende le cellule più sensibili a PARPi. La sicurezza di N + C è stata studiata nel carcinoma renale a cellule chiare avanzato o nel carcinoma uroteliale metastatico (mUC). Sono ora disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia in una coorte di espansione di mUC [2].
Sono stati inclusi i pazienti con una diagnosi istopatologica confermata di mUC (fase II) che erano stati trattati in precedenza con almeno due terapie precedenti, una delle quali a base di platino, e con un punteggio ECOG di 0-2. Erano richieste funzioni adeguate di midollo osseo, fegato e reni. I pazienti hanno ricevuto N/C 100/40 mg p.o. una volta al giorno in cicli di 28 giorni.
Analisi dei primi dati intermedi
La prima analisi ad interim comprende 44 pazienti con mUC. L’età media era di 67 anni e il 98% dei pazienti era di sesso maschile. Tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento a base di platino e l’80% aveva ricevuto l’immunoterapia. Il numero mediano di cicli somministrati è di 3 e 13 pazienti sono ancora in trattamento al momento di questa analisi. Il tasso di controllo della malattia è stato del 47,7% e l’ORR del 15,9%. Con un tempo di follow-up mediano di 5,9 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 3,8 e 8,7 mesi; la PFS a 6 mesi è stata del 31%. Gli eventi avversi più comuni di tutte le gravità comprendevano: astenia (71%), ipertensione (43%), diarrea (27%), costipazione (27%), anemia (25%) e eritrodisestesia palmo-plantare (23%). È stato quindi dimostrato che la combinazione di N 100 mg/d + C 40 mg/d può essere somministrata in modo sicuro ed è clinicamente efficace in una popolazione non selezionata, pesantemente pretrattata in base ai biomarcatori.
Terapia combinata per il cancro del colon-retto
A differenza di altri tumori che rispondono a singoli agenti, come il cancro del polmone e la leucemia mieloide cronica, il cancro del colon-retto (CRC) coinvolge una complessa rete di interazioni tra gli oncogeni attivanti ed è quindi più probabile che risponda alla terapia multi-target. Circa il 10% delle mutazioni del CRC si trova all’interno del gene BRAF, con BRAFV600E che è il più comune. Mentre questa mutazione può essere affrontata con un’efficacia relativamente elevata dalle terapie a bersaglio singolo, esiste una coorte di mutazioni BRAF atipiche che determinano una maggiore resistenza ai trattamenti attualmente disponibili. Inoltre, un’ampia percentuale di queste mutazioni BRAF atipiche è poco conosciuta.
L’analisi delle componenti principali e i metodi di apprendimento con clustering semi-supervisionato sono stati utilizzati per classificare i mutanti che non erano stati assegnati dal precedente sistema di classificazione BRAF [3]. Utilizzando reti proteico-proteiche già consolidate, queste sono state sovrapposte ai dati di essenzialità genica per classificare con successo 84 nuove mutazioni BRAF.
È stato dimostrato che le mutazioni BRAF atipiche hanno punteggi CERES significativamente più positivi rispetto alle mutazioni di classe 1 e devono quindi cooperare con altri oncogeni per guidare l’oncogenesi, a causa del loro minore potenziale oncogeno. Diversi geni chiave (tra cui PIK3CA, EGFR e MEK) sono stati identificati come potenziali bersagli farmacologici per le linee cellulari con mutazioni atipiche di classe 2 e 3 di BRAF. Infine, il precedente sistema di classificazione Yao è stato ampliato per creare un sistema di classificazione dei mutanti BRAF più completo, il Sistema di Classificazione Yao Plus, che include più mutazioni BRAF atipiche.
Congresso: ESMO 2023
Letteratura:
- Cook N, et al: Opportunità terapeutiche per l’inibizione della porcina nel cancro gastrointestinale. 222P. 21.10.2023. Congresso ESMO 2023.
- Castellano Gauna DE, et al: Studio di fase I-II di niraparib più cabozantinib in pazienti con carcinoma uroteliale/renale avanzato (studio NICARAGUA). 2366P. 23.10.2023. Congresso ESMO 2023.
- Madduri AB, et al: Estensione di un sistema di classificazione delle mutazioni BRAF atipiche per migliorare le terapie mirate nelle cellule del cancro colorettale. 27P. 22.10.2023. Congresso ESMO 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 18 (pubblicato il 16.12.23, prima della stampa)
