Il cancro al seno, la malattia maligna più comune nelle donne di tutto il mondo, è una patologia molto eterogenea. I diversi profili molecolari possono essere suddivisi in tre sottotipi principali in base allo stato dei recettori ormonali (ER e PR) e di HER2 (ERBB2). Lo screening è lo strumento più importante nella lotta contro la malattia. Sono necessari altri biomarcatori molecolari per migliorare gli approcci diagnostici e terapeutici.
Il carcinoma mammario si divide in carcinoma mammario luminoso ER-positivo e PR-positivo, che può essere ulteriormente classificato in carcinoma luminoso A e B, carcinoma mammario HER2-positivo e carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Il mezzo più importante per ridurre la mortalità delle persone colpite è lo screening. La chemioterapia e la radioterapia convenzionali, che spesso includono agenti mirati, sono il principale trattamento sistemico per le pazienti con cancro al seno. Tuttavia, molti sviluppano resistenza ai farmaci, recidive e metastasi secondarie. Grazie al miglioramento della terapia multimodale, il cancro al seno precoce (BC) è considerato curabile nel 70-80% delle pazienti, mentre il BC metastatico avanzato rimane una sfida irrisolta. Attualmente sono in corso numerosi studi e si cerca di identificare nuovi biomarcatori molecolari per migliorare gli approcci diagnostici e terapeutici.
Gli entusiasmanti approcci allo studio in sintesi
Di rilievo, uno studio che ha analizzato i set di dati TCGA/GTEx disponibili in GEPIA2 e ha utilizzato il microarray tissutale di una coorte di 252 campioni, ha mostrato che le pazienti affette da cancro al seno con livelli più elevati di metionina adenosiltransferasi 2 (MAT2A) e senza MAT1A avevano una sopravvivenza peggiore. Gli autori hanno riscontrato che un rapporto di espressione della proteina MAT2A citoplasmatica/nucleare (C/N) più alto era correlato a una sopravvivenza globale peggiore, e un rapporto di espressione MAT2A C/N ≥1,0 è stato determinato come un fattore di rischio indipendente usando l’analisi di regressione di Cox.
Utilizzando la mappatura trascrittomica delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK), è stato dimostrato che l’espressione di CDK9 predice un esito sfavorevole nel carcinoma mammario basale e in particolare nel sottotipo luminale B con espressione di HER2+. Gli scienziati hanno scoperto che una nuova chimera di proteolisi (PROTAC) che ha come bersaglio CDK9, THAL-SNS-032, ha mostrato una potente attività antitumorale nelle linee cellulari di cancro al seno che esprimono sia ER che HER2, come BT474. È interessante notare che le cellule resistenti ai farmaci della linea cellulare BT474 con resistenza al trastuzumab, al coniugato anticorpo-farmaco TDM1 o all’inibitore della chinasi lapatinib hanno mostrato una particolare sensibilità al THALSNS-032. Al contrario, basse dosi di farmaco hanno causato una grave tossicità negli xenotrapianti BT474, in particolare nell’epitelio gastrointestinale, senza causare una riduzione significativa del volume del tumore, dimostrando il suo indice terapeutico inverso.
Un gruppo di ricerca ha riportato un effetto antitumorale sinergico di ruxolitinib (un inibitore selettivo delle Janus chinasi 1 e 2 somministrato per via orale) e del calcitriolo nei sottotipi di cellule di cancro al seno arricchiti di HER2 e triplo-negativi. Il trattamento combinato ha causato un’inibizione della proliferazione cellulare, un’induzione dell’apoptosi, un rallentamento del ciclo cellulare e un cambiamento nell’espressione delle proteine di segnalazione cellulare alla base di questi meccanismi. Risultati simili sono stati ottenuti in vivo con ruxolitinib e calcitriolo, che hanno mostrato un effetto inibitorio sinergico sulla crescita tumorale negli xenotrapianti MDA-MB-468, confermando le osservazioni in vitro sul potenziale di questo trattamento in alcuni sottotipi di cancro al seno.
Per migliorare la selettività e la biodisponibilità dei farmaci chemioterapici, come la classe dei complessi di platino, e per superare diversi meccanismi di resistenza ai farmaci, i ricercatori hanno sintetizzato un nuovo complesso imidazolo-platino(II) coniugato con un dendrimero di poliammidoammina (PAM) di seconda generazione (PtMet2-PAM). Hanno dimostrato che questo composto aumenta l’apoptosi attraverso la caspasi-9 (via intrinseca) e la caspasi-8 (via estrinseca) e induce l’autofagia attivando la via p38 in diverse cellule di cancro al seno. Inoltre, il complesso ha inibito i trasportatori di efflusso dei farmaci e la sua carica positiva ha aumentato l’assorbimento nelle cellule tumorali, dimostrando la capacità di PtMet2-PAMAM di invertire la resistenza multifarmaco.
Il futuro è individuale
In sintesi, gli studi dimostrano che, approfondendo la nostra conoscenza dei meccanismi molecolari associati alla resistenza ai farmaci e alla progressione del tumore, il futuro della ricerca sulla BC sta raggiungendo un punto in cui i trattamenti possono essere personalizzati per ogni singolo paziente.
Ulteriori letture:
- Zannetti A: Il cancro al seno: dalla fisiopatologia ai nuovi approcci terapeutici 2.0. Int J Mol Sci 2023 Jan 29; 24(3): 2542.
- Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al: Cancro al seno. Lancet 2021; 397: 1750.
- Chu PY, Wu HJ, Wang SM, et al: Localizzazione di MAT2A e sua rilevanza prognostica indipendente nelle pazienti con cancro al seno. Int J Mol Sci 2021; 22: 5382.
- Noblejas-López MDM, Gandullo-Sánchez L, Galán-Moya EM, et al: Attività antitumorale di un composto PROTAC CDK9 nel cancro al seno HER2-Positivo. Int J Mol Sci 2022; 23: 5476.
- Schneider J, Jeon YW, Suh YJ, Lim ST: Effetti del trattamento combinato di Ruxolitinib e Calcitriolo su vari sottotipi molecolari di cancro al seno. Int J Mol Sci 2022; 23: 2535.
- Czarnomysy R, Muszyńska A, Rok J, et al: Meccanismo dell’azione antitumorale del nuovo complesso imidazolico di platino(II) coniugato con il dendrimero G2 PAMAM-OH nelle cellule del cancro al seno. Int J Mol Sci 2021; 22: 5581.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2023, 11(4): 40
