Il trattamento della nefropatia diabetica (DN) ha fatto progressi significativi in passato. Tuttavia, il numero di pazienti diabetici che alla fine sviluppano una malattia renale in fase terminale rimane elevato. Una combinazione di farmaci antidiabetici con diversi meccanismi d’azione è la strategia di trattamento più efficace. Ora è stato studiato il meccanismo d’azione di una combinazione di dapagliflozin e pioglitazone.
La nefropatia diabetica (DN) è una complicanza microvascolare cronica comune di entrambi i tipi di diabete, che porta alla disfunzione renale e alla conseguente necessità di dialisi e trapianto d’organo. Sebbene il meccanismo primario di innesco della DN sia la disfunzione vascolare indotta dall’iperglicemia, il suo sviluppo è accelerato da una serie di meccanismi patologici eterogenei, tra cui lo stress ossidativo e l’apoptosi. In monoterapia, dapagliflozin e pioglitazone modulano positivamente il danno agli organi bersaglio, anche indipendentemente dal loro effetto di riduzione della glicemia.
Aneta Čináková del Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia dell’Università Comenius di Bratislava, Slovacchia, e i suoi colleghi hanno studiato se l’attivazione simultanea di PPARγ e l’inibizione del cotrasportatore SGLT forniscano una migliore protezione contro i processi ossidativi e apoptotici correlati al DN in un modello di ratto T1DM [1]. Nei ratti Wistar (12 settimane, 220-250 g), il diabete è stato indotto dalla streptozotocina (STZ, 55 mg/kg, i.p.) dopo un digiuno notturno. I ratti sono stati alimentati con una dieta giornaliera contenente dapagliflozin (10 mg/kg), pioglitazone (12 mg/kg) o una combinazione di entrambi i farmaci. Sei settimane dopo la somministrazione di STZ, sono state eseguite analisi istologiche e molecolari su campioni di reni.
La combinazione di Dapa e Pio non si è rivelata migliore.
Il DN causato dalla STZ è stato dimostrato dalla propagazione di reazioni apoptotiche (Bax, p53, Casp3) e ossidative (Gp91phox, MnSOD), nonché dalla compromissione della segnalazione dell’ossido nitrico (eNOS, Hsp90, Cav1). L’espressione di molecole che indicano il danno renale (Kim1, Nphs1) ha mostrato un rallentamento del danno renale in monoterapia con pioglitazone e dapagliflozin. Inoltre, la monoterapia ha anche ridotto l’apoptosi e lo stress ossidativo e ha parzialmente ripristinato la segnalazione di NO. La terapia combinata ha migliorato la glomerulosclerosi, ma ha solo eguagliato l’effetto delle monoterapie in altri parametri misurati, ad eccezione della modulazione dell’espressione di Hsp90.
I risultati di questo studio suggeriscono che la terapia combinata dell’inibitore SGLT2 dapagliflozin e dell’agonista PPARγ pioglitazone non fornisce un beneficio aggiuntivo minore per la protezione renale rispetto ai farmaci somministrati da soli, nonostante la normalizzazione dei risultati degli esami del sangue (livelli di creatinina sierica, azoto ureico nel sangue e clearance della creatinina). L’effetto renoprotettivo è stato dimostrato solo per dapagliflozin, migliorando i parametri di funzionalità renale e alleviando la glomerulosclerosi. Sia il dapagliflozin che il pioglitazone hanno ridotto direttamente l’espressione dei marcatori di stress ossidativo e hanno modulato positivamente i componenti della cascata dell’ossido nitrico (NO). È importante, come sottolineano gli autori, che i farmaci abbiano anche regolato l’espressione di componenti dell’apoptosi come Bax, p53 e caspasi3 come monoterapie, ma non hanno fornito una protezione renale aggiuntiva in combinazione.
I sintomi potrebbero essere alleviati
Il trattamento con dapagliflozin, pioglitazone e la loro combinazione ha alleviato i sintomi del diabete indotto – iperglicemia, cachessia, aumento dell’assunzione di acqua e poliuria – e ha mostrato un effetto limitato sui livelli di glucosio nel sangue. Secondo gli autori, la diminuzione della produzione di urina dopo la somministrazione di dapagliflozin potrebbe essere causata da cambiamenti compensativi nelle proteine di trasporto midollari. Anche il pioglitazone ha ridotto la produzione di urina, probabilmente stimolando i canali epiteliali del sodio (Enac) nei reni, aumentando così la ritenzione di liquidi. Tuttavia, lo studio non ha rilevato cambiamenti o correlazioni significative nell’espressione dell’Enac o di altri cotrasportatori sodio-glucosio (SGLT), mentre i trasportatori Glut2 sono stati significativamente downregolati dalle terapie.
Dapagliflozin sopprime le lesioni istopatologiche del tessuto renale
L’iperglicemia cronica incontrollata ha portato a disfunzioni renali nei ratti non trattati con STZ. Inoltre, i cambiamenti istopatologici nel tessuto renale indicavano lesioni glomerulosclerotiche accompagnate da un’espressione anomala di molecole di danno renale (Kim1, Nphs1), che potevano indicare un danno glomerulare e tubulare. Questo è tipico della DN, scrivono Aneta Čináková e i suoi colleghi. Le monoterapie e la loro combinazione hanno mostrato un ripristino della funzione renale e dei parametri di danno. In correlazione, dapagliflozin e la terapia combinata hanno anche soppresso le lesioni istopatologiche del tessuto renale causate dall’iperglicemia.
I ricercatori slovacchi sottolineano che il tessuto renale dei ratti diabetici nel loro studio mostrava un’espressione ridotta di MnSOD, che era associata a un’aumento della subunità della NADPH ossidasi gp91phox. Le monoterapie e la combinazione hanno normalizzato lo squilibrio tra gli enzimi pro- e antiossidanti.
Sia dapagliflozin che pioglitazone esercitano un effetto protettivo sui reni quando vengono utilizzati come monoterapia, concludono gli autori. La terapia combinata ha un effetto additivo sulla regolazione dell’espressione di Hsp90. Al contrario, pioglitazone e dapagliflozin hanno un effetto renoprotettivo quando vengono utilizzati come monoterapia. Grazie alle loro attività antiossidanti e anti-apoptotiche e alla loro capacità di regolare la via di segnalazione dell’ossido nitrico, modulano positivamente i parametri della funzione renale. Questi risultati suggeriscono che dapagliflozin e pioglitazone hanno ulteriori effetti protettivi diretti sui reni, oltre ai loro effetti di abbassamento della glicemia, anche se il pioglitazone non è riuscito a prevenire completamente lo sviluppo della glomerulosclerosi. L’attivazione simultanea di PPARγ e l’inibizione del cotrasportatore SGLT2 forniscono solo un beneficio limitato nel trattamento della nefropatia diabetica nel T1DM sperimentale.
Letteratura
- Čináková A, et al: La combinazione di dapagliflozin e pioglitazone manca di superiorità rispetto alla monoterapia nella nefropatia indotta da streptozotocina. Sci Rep 2025; 15: 1464; doi: 10.1038/s41598-024-84487-w.
InFo DIABETOLOGIA & ENDOCRINOLOGIA 2025; 2(1): 35
