Il diabete è associato a un aumento del rischio cardiovascolare, che deve essere preso in considerazione dal punto di vista terapeutico. Nel 2015, lo studio EMPA-REG OUTCOME ha dimostrato effetti cardiovascolari positivi dell’inibitore SGLT-2 empagliflozin. Ora sono disponibili i risultati del più grande studio cardiovascolare finora condotto in questo campo: DECLARE-TIMI 58 ha studiato la sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin.
Si stima che 451 milioni di persone nel mondo soffrano di diabete. Entro il 2045, si prevede che questa cifra sarà di circa 690 milioni [1]. Questa tendenza vale anche per la Svizzera, la cui prevalenza di diabete si colloca nella fascia media in un confronto globale (Fig. 1). I pazienti con diabete hanno un rischio maggiore di esiti negativi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, insufficienza cardiaca e malattie renali. Pertanto, le misure terapeutiche dovrebbero non solo affrontare il diabete, ma anche ridurre il rischio cardiovascolare. In questo contesto, gli inibitori SGLT-2 sono emersi come una nuova promettente classe di agenti antidiabetici.
Il più grande studio di esito finora condotto sugli inibitori SGLT-2
Dopo EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin, Boehringer Ingelheim) [2] e CANVAS/CANVAS-R (canagliflozin, Janssen) [3], sono ora disponibili i risultati del più ampio studio finora condotto nel campo degli inibitori SGLT-2: DECLARE-TIMI 58 (“Dapagliflozin Effect on Cardiocasvular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58”) è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 882 siti in 33 Paesi [4]. Lo scopo dello studio, finanziato da AstraZeneca, era quello di dimostrare la sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin.
Lo studio ha incluso 17.160 pazienti con diabete di tipo 2 con profili di rischio cardiovascolare. Di questi, quasi 10.200 non soffrivano ancora di malattie cardiovascolari. I partecipanti allo studio hanno ricevuto 10 mg di dapagliflozin contro placebo al giorno, in aggiunta alla terapia standard, per un periodo di osservazione di 4,2 anni.
L’endpoint primario di sicurezza era rappresentato dagli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE), definiti come morte cardiaca, infarto miocardico o ictus ischemico. Gli endpoint primari di efficacia erano MACE, morte cardiaca e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Gli endpoint secondari di efficacia definiti sono stati la morte per qualsiasi causa e gli eventi renali (diminuzione dell’eGFR di ≥40% a <60 ml/min per 1,73 m2 di superficie corporea; nuova insorgenza di malattia renale allo stadio terminale; morte per cause renali o cardiovascolari).
Effetti positivi sull’insufficienza cardiaca e sulle malattie renali
Dapagliflozin ha dimostrato di non essere inferiore al gruppo di controllo con placebo per quanto riguarda l’endpoint primario di sicurezza (MACE). Non c’è stata alcuna significatività nella riduzione di MACE, anche se c’è stata una debole tendenza nella popolazione di pazienti con malattia cardiovascolare esistente. Tuttavia, rispetto al gruppo placebo, il trattamento con dapagliflozin ha ridotto significativamente l’incidenza di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. DECLARE-TIMI 58 conferma quindi i risultati di EMPA-REG OUTCOME. Tuttavia, quest’ultimo studio ha fatto scalpore nel 2015, mostrando anche un effetto positivo di empagliflozin sulla mortalità per tutte le cause.
Tuttavia, Stephen Wiviott, MD, co-primo sperimentatore presso il Brigham and Women’s Hospital e la Harvard Medical School, ha sottolineato che la popolazione di pazienti di DECLARE-TIMI 58 è diversa dagli studi precedenti in questo campo. Da un lato, EMPA-REG OUTCOME e CANVAS/CANVAS-R hanno esaminato un numero inferiore di pazienti con un follow-up più breve (7000 e 10.000 durante tre anni e 188 settimane, rispettivamente). D’altra parte, DECLARE-TIMI comprende 58 pazienti prevalentemente “più sani”, senza malattie cardiovascolari preesistenti. Per questa popolazione, sono mancati i dati di studi corrispondenti che confermano l’efficacia degli inibitori SGLT-2.
Secondo i risultati dello studio, dapagliflozin è efficace anche nelle malattie renali. Mentre si sospettava questo per quanto riguarda canagliflozin in CANVAS/CANVAS-R, i partecipanti allo studio DECLARE-TIMI 58 hanno mostrato tassi più bassi di progressione della malattia renale – indipendentemente dalla presenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca o malattia renale cronica al basale (Tabella 1).
E gli effetti collaterali?
Diversi studi condotti con gli inibitori SGLT-2 hanno talvolta fatto riferimento a un aumento del rischio di amputazioni, chetoacidosi diabetica, ictus o fratture ossee, anche se in questo caso non esistono dati affidabili [2,3,5,6].
Sebbene si siano verificati casi di cancro alla vescica in studi precedenti, più piccoli, su dapagliflozin, in DECLARE-TIMI 58 sono stati osservati tassi inferiori. Al contrario, la chetoacidosi diabetica si è verificata più frequentemente dopo l’uso di dapagliflozin rispetto al gruppo di controllo con placebo. Anche i tassi di infezioni genitali erano elevati. Per quanto riguarda la gangrena di Fournier, non ci sono state differenze rispetto al trattamento placebo.
Complessivamente, come negli studi con empagliflozin e canagliflozin, si sono registrati effetti più forti sulla prevenzione dell’insufficienza cardiaca e della malattia renale rispetto all’incidenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici. Questo risultato è coerente con il meccanismo d’azione degli inibitori SGLT-2.
Fonte: Sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA), 10-12 novembre 2018, Chicago (USA)
Letteratura:
- Cho NH, et al: IDF Diabetes Atlas: stime globali della prevalenza del diabete per il 2017 e proiezioni per il 2045. Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: 271-281.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015; 373 (22): 2117-2128.
- Neal B, et al: Canagliflozin ed eventi cardiovascolari e renali nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2017; 377(7): 644-657.
- Wiviott SD, et al: Dapagliflozin e gli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1812389 [Epub ahead of print].
- Garg SK, et al: Strategia per la mitigazione del rischio di DKA nei pazienti con diabete di tipo 1 in trattamento aggiuntivo con inibitori SGLT: un protocollo STICH. Diabetes Technol Ther 2018; 20(9): 571-575.
- Imparialos KP, et al: Paradosso dell’ictus con gli inibitori SGLT-2: un gioco del caso o una realtà mediata dalla viscosità? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88(3): 249-253.
CARDOVASC 2018; 17(6): 34-35 (pubblicato il 28.11.18, prima della stampa).
