Davvero "sintomi morbidi"?

I disturbi cognitivi nella SM devono essere presi molto sul serio. La rilevanza quotidiana di questi sintomi è elevata. Per esempio, la capacità di lavorare dei pazienti dipende in modo decisivo dalle loro prestazioni cognitive. Lo stato cognitivo dovrebbe quindi essere valutato in ogni paziente con nuova diagnosi e documentato nel tempo.

L’insorgere della sclerosi multipla è un evento critico per le persone colpite. Da un punto di vista psicologico, si osserva una moltitudine di sfaccettature nel modo in cui viene affrontata la diagnosi. Repressione, negazione completa, depressione, aggressività, tristezza, lotta sono solo alcune delle possibili reazioni spontanee. Molto rapidamente, sorgono domande sulla pianificazione del futuro in senso familiare e professionale. Alla fine, tutto si concentra sulla terapia più efficace e allo stesso tempo più tollerabile, in modo che il paziente possa continuare la sua vita precedente il più a lungo possibile. La propria funzionalità e la qualità di vita ad essa associata sono la priorità assoluta per quasi tutte le persone colpite.

Nella società di oggi, mantenere la propria funzionalità significa molto di più che rimanere ambulanti e mobili. La vitalità e le prestazioni mentali sono fattori molto più importanti per le persone colpite in termini di funzionamento sociale e lavorativo. Purtroppo, questi ultimi vengono ancora liquidati da molti colleghi neurologi come “sintomi morbidi” della malattia e sono troppo raramente considerati fin dall’inizio, anche per quanto riguarda le decisioni terapeutiche.

Disturbi cognitivi nella SM

La prevalenza del deterioramento cognitivo nella SM è riportata intorno al 50% [1,2], anche se dati più recenti suggeriscono una prevalenza del 40%. Insieme alla stanchezza e ai cambiamenti emotivi affettivi (depressione, disturbi d’ansia), sono tra i sintomi cardinali, ma vengono definiti “soft”. Dal punto di vista delle persone colpite, questa valutazione è errata, poiché un declino cognitivo della funzione ha conseguenze di vasta portata. Si ritiene quindi certo che una limitazione delle prestazioni cognitive abbia inevitabilmente un effetto negativo sulla capacità di lavorare. Uno studio recente su questo tema è stato in grado di dimostrare in modo impressionante che la capacità di lavorare è una funzione diretta delle prestazioni cognitive [3]. Questo fatto non ha solo un significato personale per le persone colpite, ma anche una rilevanza per la società che non dovrebbe essere sottovalutata da un punto di vista economico-sanitario. Un documento pubblicato di recente, che stima l’onere dei costi della SM in Europa, chiarisce che sintomi come il deterioramento cognitivo e la stanchezza, che fanno parte del quadro della malattia fin dall’inizio e sono indipendenti dal grado di disabilità, non devono essere considerati minori, ma importanti. Rappresentano proprio i fattori che hanno un impatto significativo sui costi quando si tratta di assenteismo frequente e pensionamento anticipato [4].

Fatti

I disturbi cognitivi possono manifestarsi già in fasi molto precoci della malattia e possono essere rilevati con procedure di test sensibili in una sindrome clinicamente isolata (CIS) [5,6] e radiologicamente isolata (RIS) [7]. Il grado di disabilità non fornisce un’indicazione affidabile del fatto che un paziente abbia o avrà problemi cognitivi in futuro. Purtroppo, attualmente sono disponibili solo pochi dati sul decorso longitudinale del deterioramento cognitivo. Tuttavia, rispetto allo sviluppo temporale delle classiche malattie neurodegenerative, queste rendono chiaro che la progressione deve essere classificata come piuttosto moderata. Gli studi longitudinali e trasversali dimostrano che la progressione più marcata è prevista nei primi cinque anni dopo la diagnosi [8,9]. La neuroinfiammazione, che è chiaramente in primo piano nei primi anni, è vista come il “driver” in questo caso.

Quali funzioni cognitive sono particolarmente colpite nella SM?

I pazienti con SM non lamentano un deterioramento cognitivo globale, ma deficit nelle seguenti aree principali:

Velocità cognitiva (“bandiera rossa” nella SM anche nelle fasi iniziali)
attenzione sostenuta, concentrazione
Memoria a breve termine e apprendimento
Multitasking.

Il rallentamento cognitivo è ora considerato una “bandiera rossa” nella SM, poiché questi disturbi funzionali spesso si manifestano nelle prime fasi della malattia. L’oggettivazione precoce è importante, poiché le persone colpite spesso giudicano erroneamente che soffrono principalmente di disturbi della memoria e successivamente diventano dementi. In questo caso, uno screening mirato può fornire rapidamente chiarezza alle persone colpite, ai loro parenti, ma anche ai medici curanti. I pazienti affetti da sclerosi multipla possono correre il rischio di diventare presto evidenti nei processi lavorativi a causa del rallentamento cognitivo, perché – a differenza di prima – hanno bisogno di molto più tempo per fornire una buona qualità.

Oltre al rallentamento puro e semplice, ci sono problemi con la capacità di concentrazione e di attenzione sostenuta, nonché con il multitasking (flessibilità cognitiva). I suddetti domini cognitivi, che subiscono una limitazione in particolare nella SM, hanno un’enorme rilevanza per la vita quotidiana e rappresentano un peso per le persone colpite che non dovrebbe essere sottovalutato in nessun momento della malattia.

Misurare i deficit di base e documentarli nel tempo

Poiché le prestazioni cognitive sono molto importanti per l’occupazione e la vita quotidiana dei pazienti, è necessario effettuare una valutazione regolare dello stato cognitivo (una volta all’anno). Da un lato, questa documentazione serve a chiarire ai pazienti come la terapia influisce sulle loro prestazioni cognitive; dall’altro, aiuta il medico curante a riconoscere se e quando lo stato cognitivo del paziente si deteriora in modo significativo. Un chiaro deterioramento dello stato cognitivo dovrebbe anche essere sempre un motivo per riconsiderare criticamente la terapia attuale.

Attualmente, lo strumento di screening più raccomandato a livello nazionale e internazionale è la batteria BICAMS [10]. Questo strumento di screening è composto da tre test individuali, il SDMT (Symbol Digit Modalities Test) [11], il VLMT (Verbal Learning and Memory Test) [12] e il BVMT-R (Brief Visual Memory Test Revised) [13]. Il tempo di attuazione dell’intera batteria di screening è di circa 20 minuti. Se non c’è tempo sufficiente per questo nella routine clinica, si raccomanda di eseguire l’SDMT regolarmente almeno una volta all’anno. Il test richiede solo 90 secondi per essere completato ed è molto informativo. Soprattutto il deficit della velocità cognitiva e della memoria di lavoro può essere mappato in modo molto affidabile con questo metodo.

Uno screening non sostituisce in ogni caso una valutazione neuropsicologica elaborata, ma dovrebbe servire a riconoscere precocemente un cambiamento nelle prestazioni rispetto al pre-test individuale e a consentire di includere la cognizione nel processo decisionale della terapia.

Terapia dei disturbi cognitivi

Lo sviluppo della diagnostica può essere considerato estremamente positivo, mentre il trattamento dei disturbi cognitivi ci pone ancora di fronte a grandi sfide. Pertanto, la situazione attuale deve essere valutata come insoddisfacente. Non esiste una terapia sintomatica efficace e basata sull’evidenza, per cui non è possibile ricavare un gold standard [14,15]. Ciò non significa, tuttavia, che in singoli casi non si decida di utilizzare uno dei farmaci nel senso di una “prova ed errore terapeutico”.

Nel caso delle immunoterapie modificanti il decorso, la situazione si è sviluppata favorevolmente, in quanto i rappresentanti delle aziende farmaceutiche hanno riconosciuto che la cognizione è un aspetto importante nella SM e che può essere vantaggioso per il posizionamento di nuovi farmaci sul mercato fare una dichiarazione sull’effetto del proprio farmaco sulle prestazioni cognitive (questo metterebbe in primo piano un aspetto funzionale).

Nel complesso, tuttavia, la situazione dei dati è ancora scarsa. È stato dimostrato che gli interferoni e il glatiramer acetato non hanno effetti negativi sulle prestazioni cognitive – al contrario, i pazienti hanno prestazioni cognitive migliori con la terapia rispetto al placebo [16–20]. Ci sono risultati di due studi sul natalizumab che documentano un miglioramento delle prestazioni cognitive in aree cognitive importanti per la SM [21,22]. È stato dimostrato che il fingolimod e il dimetil fumarato [23] stabilizzano la cognizione. Recentemente è stato presentato un miglioramento clinicamente rilevante per daclizumab nello studio DECIDE [24]. In un confronto diretto con l’interferone beta-1a i.m., i pazienti hanno ottenuto risultati migliori per un periodo di 144 settimane. Inoltre, i pazienti sono migliorati nell’SDMT in misura clinicamente rilevante (con una differenza di tre o quattro punti rispetto all’esame basale) dopo il suddetto periodo di osservazione.

Tra gli interventi non farmacologici, è stato dimostrato che un allenamento di resistenza moderato su un tapis roulant ha un effetto positivo sulle prestazioni cognitive [25]. In risposta alla domanda non trascurabile su quanto debba essere intenso l’allenamento di resistenza, i risultati di uno studio mostrano che l’allenamento intensivo, moderato e leggero hanno tutti un effetto positivo [26]. Per i pazienti, questo significa che è importante soprattutto essere fisicamente attivi, che possono sfidare se stessi fisicamente, ma che l’intensità dell’allenamento può essere adattata alla rispettiva forma del giorno.

Oltre all’esercizio fisico, il training cognitivo è un’ulteriore misura di trattamento di cui i pazienti possono beneficiare [27,28]. L’addestramento cognitivo, tuttavia, dovrebbe essere specificamente adattato ai rispettivi deficit in primo piano di ogni singolo paziente e non rappresentare un approccio a tutto tondo nel senso di “un sacco di addestramento aiuta molto”.

Messaggi da portare a casa

I disturbi cognitivi sono sintomi estremamente gravi nella SM, con un’elevata rilevanza per la vita quotidiana. Le prestazioni cognitive sono fondamentali per la capacità dei pazienti di lavorare.
Lo stato cognitivo deve essere valutato in ogni paziente con nuova diagnosi.
I dati devono essere raccolti per poter documentare il corso individuale nel tempo. La batteria BICAMS è il gold standard per lo screening cognitivo nella SM, sia a livello nazionale che internazionale.
L’immunoterapia precoce ha un effetto positivo sulle prestazioni cognitive.
Un significativo deterioramento cognitivo può essere un segno di una ricaduta e dovrebbe sempre essere un motivo per riconsiderare la terapia in corso.
È urgente sensibilizzare i medici curanti sul tema, in modo che la rete cognitiva possa essere rafforzata dai medici curanti.
l’uso delle immunoterapie precoci e delle terapie sintomatiche sia mantenuto il più a lungo possibile.

Letteratura:

Rao SM, et al: Disfunzione cognitiva nella sclerosi multipla. I. Frequenza, modelli e previsione. Neurologia 1991; 41: 685-691.
Benedict RH, et al: Validità della valutazione minima della funzione cognitiva nella sclerosi multipla (MACFIMS). J Int Neuropsychol Soc 2006; 12: 549-558.
Benedict RHB, et al: Parametri di riferimento della compromissione significativa sull’MSFC e sul BICAMS. Mult Scler 2016; 22: 1874-1882.
Kobelt G, et al: Nuovi approfondimenti sull’onere e sui costi della sclerosi multipla in Europa. Mult Scler 2017. DOI: 10.1177/1352458517694432. [Epub ahead of print].
Khalil M, et al: Disturbo cognitivo in relazione alle metriche della risonanza magnetica nei pazienti con sindrome clinicamente isolata. Mult Scler 2011; 17: 173-180.
Feuillet L, et al: Deterioramento cognitivo precoce nei pazienti con sindrome clinicamente isolata suggestiva di sclerosi multipla. Mult Scler 2007; 13: 124-127.
Lebrun C, et al: Funzione cognitiva nella sindrome radiologicamente isolata. Mult Scler 2010; 16: 919-925.
Amato MP, et al: Disfunzione cognitiva nella sclerosi multipla ad esordio precoce: una rivalutazione dopo 10 anni. Arch Neurol 2001; 58: 1602-1606.
Achiron A, et al: Modellazione del deterioramento cognitivo in base alla durata della malattia nella sclerosi multipla: uno studio trasversale. PLoS One 2013; 8: e71058.
Langdon DW, et al: Raccomandazioni per una Breve Valutazione Cognitiva Internazionale per la Sclerosi Multipla (BICAMS). Mult Scler 2012; 18: 891-898.
Smith A: Test delle modalità delle cifre simboliche. Servizi psicologici occidentali 1973.
Helmstaedter C, Lendt M, Lux S. Beltz Test GmbH, Göttingen 2001.
Benedict RH. Psychological Assessment Resources Inc, Lutz, FL 1997.
Mäurer M, et al: Studio multicentrico randomizzato sulla sicurezza e l’efficacia della rivastigmina nei pazienti con sclerosi multipla cognitivamente compromessa. Mult Scler 2013 Apr; 19(5): 631-638.
Amato MP, et al. Trattamento del deterioramento cognitivo nella sclerosi multipla: position paper. J Neurol 2013; 260: 1452-1468.
Fischer JS, et al: Effetti neuropsicologici dell’interferone beta-1a nella sclerosi multipla recidivante. Gruppo di ricerca collaborativa sulla sclerosi multipla. Ann Neurol 2000; 48: 885-892.
Penner IK, et al: Effetti dell’interferone beta-1b sulle prestazioni cognitive nei pazienti con un primo evento suggestivo di sclerosi multipla. Mult Scler 2012; 18: 1466-1471.
Patti F, et al: Effetti del trattamento immunomodulante con interferone beta-1a sottocutaneo sul declino cognitivo in pazienti con disabilità lieve e sclerosi multipla recidivante-remittente. Mult Scler 2010; 16: 68-77.
Patti F, et al: L’interferone β-1a sottocutaneo può proteggere dal deterioramento cognitivo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente: follow-up di 5 anni dello studio COGIMUS. PLoS One 2013; 8: e74111.
Ziemssen T, et al: Uno studio osservazionale di 2 anni sui pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente che si convertono al glatiramer acetato da altre terapie modificanti la malattia: lo studio COPTIMIZE. J Neurol 2014; 261: 2101-2111.
Wilken J, et al: Cambiamenti nella fatica e nella cognizione nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla trattati con Natalizumab: lo studio ENER-G. International Journal of MS Care 2013; 15: 120-128.
Morrow SA, et al: Valutazione del test delle modalità delle cifre simbolo (SDMT) e del questionario di screening neuropsicologico della SM (MSNQ) nei pazienti con SM trattati con natalizumab per 48 settimane. Mult Scler 2010; 16: 1385-1392.
Forsberg L, et al: Uno studio farmaco-epidemiologico e genetico svedese a livello nazionale (IMSE) sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine del dimetil fumarato. Poster presentato all’ECTRIMS 2015.
Benedict RH, et al: Miglioramento degli esiti cognitivi nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente trattati con daclizumab beta: risultati dello studio DECIDE. Mult Scler 2017. DOI: 10.1177/1352458517707345. [Epub ahead of print].
Sandroff BM, et al.: Effetti acuti della camminata, della bicicletta e dell’esercizio yoga sulla cognizione nelle persone con sclerosi multipla recidivante-remittente senza compromissione della velocità di elaborazione cognitiva. J Clin Exp Neuropsychol 2015; 37: 209-2019.
Sandroff BM, et al: Effetti acuti di diverse intensità di esercizio di camminata su tapis roulant sul controllo inibitorio nelle persone con sclerosi multipla: un’indagine pilota. Physiol Behav 2016; 154: 20-27.
Vogt A, et al.: Allenamento della memoria di lavoro nei pazienti con sclerosi multipla – confronto tra due diversi programmi di allenamento. Neurologia e neuroscienze riparative 2009; 27: 225-235.
Penner IK, et al.: Plasticità delle funzioni cognitive indotta dalla terapia nei pazienti con SM: Approfondimenti dalla fMRI. Giornale di Fisiologia di Parigi 2006; 99: 455-462.