Diagnosi e trattamento del carcinoma basocellulare

Il carcinoma basocellulare (BCC) è il tumore più comune al mondo. Diversi fattori e caratteristiche del tumore influenzano il rischio di recidiva, motivo per cui il BCC viene suddiviso in BCC ad alto e basso rischio. L’obiettivo del trattamento è l’asportazione completa del tumore con un risultato esteticamente soddisfacente. Il gold standard terapeutico rimane l’escissione chirurgica. Tuttavia, le terapie topiche (ad esempio, l’imiquimod), la terapia fotodinamica e la radioterapia hanno trovato spazio anche nel BCC a basso rischio. Per i BCC molto grandi, invasivi e metastatici, ora esiste anche una terapia sistemica con vismodegib, approvata in Svizzera dal 2013.

Negli Stati Uniti, il rischio di un maschio caucasico di sviluppare un carcinoma basocellulare (BCC) nel corso della vita è di circa il 30% [1]. In Svizzera, è stata riscontrata un’incidenza di 200/100.000 abitanti nel gruppo di età 70-79 anni nei cantoni di Neuchatel e Vaud nel 2003 [2]. In realtà, il numero è probabilmente più alto, perché la BCC non è segnalabile e la registrazione è quindi incompleta. Inoltre, nella pratica i BCC vengono spesso rimossi con procedure che non consentono la conferma istologica.

Definizione di carcinoma basocellulare

Il BCC è di solito un tumore della pelle a crescita molto lenta. La crescita è spesso tridimensionale e in quasi tutti i casi causa solo una distruzione locale del tessuto. A causa del tasso di metastasi estremamente basso (<0,003-0,1%), viene anche definito un tumore semi-maligno [3]. Probabilmente ha origine da cellule precursori provenienti da diversi livelli del follicolo pilifero, più comunemente dalla guaina della radice del capello. Si presume che ci sia un’origine monoclonale, che si riflette anche nel fatto che diversi tipi di BCC possono crescere nonostante la stessa localizzazione. Il BCC si trova quasi sempre nelle aree del corpo esposte al sole. In circa l’80% dei pazienti, il BCC si verifica tra l’angolo della bocca e la base inferiore dell’orecchio (la cosiddetta “area della maschera”), di cui il naso è il più comune con il 30% (Fig. 1 e 2). L’ordine delle localizzazioni più frequenti è naso > tronco > terzo inferiore del viso > capillizio e il resto della pelle.

Rischio e cause

Il paziente tipico con BCC è caucasico, di età superiore ai 60 anni e di sesso maschile. Sono colpiti soprattutto i tipi di pelle chiari (I e II secondo Fitzpatrick) [4]. L’incidenza del BCC è in aumento, più rapidamente nelle donne che negli uomini; si ritiene che i fattori legati allo stile di vita ne siano la causa.

I raggi UV, in particolare l’esposizione al sole per anni, sono considerati la causa principale della BCC. Per la BCC, le esposizioni UVB intense e brevi nella gamma 290-320 nm sembrano avere la maggiore influenza. Pertanto, anche le fonti artificiali di irradiazione (solarium, fototerapia, ecc.) possono essere stressanti. Si stima che l’immunosoppressione aumenti il rischio di sviluppare un BCC di un fattore 10 [5]. Anche le radiazioni ionizzanti, ad esempio la radioterapia e soprattutto le irradiazioni frequenti, favoriscono lo sviluppo di BCC. L’esposizione all’arsenico può anche portare a BCC a lungo termine.

Ci sono anche malattie ereditarie molto rare che sono associate a un aumento di BCC. Una di queste è la sindrome di Gorlin-Goltz (“Sindrome del carcinoma basocellulare nevoidale”, NBCCS). Si tratta di una malattia ereditaria autosomica dominante in cui il recettore patched è mutato. Patched fa parte del percorso Hedgehog(Hh) e sopprime Smoothened (SMO). Se l’inibizione di SMO viene omessa, si verifica una sovraespressione della via Hh. Tale sovraespressione si trova anche nei BCC di pazienti che non hanno la NBCCS ed è quindi quasi sempre considerata un prerequisito per lo sviluppo del BCC [6].

Sottotipi di carcinoma basocellulare

Sono stati descritti oltre 26 tipi diversi di BCC. Quelli più comuni sono i seguenti:

BCC nodulare (BCC solido, nBCC): Questo sottotipo più comune rappresenta circa il 50% di tutti i BCC. Caratteristica del tumore clinicamente ben circoscritto, a forma di cupola, è un bordo perlinato e rialzato, intervallato da teleangectasie. Spesso è visibile una depressione centrale; se questa è ulcerata, si parla di basalioma exulcerans (Fig. 3). Le diagnosi differenziali includono l’iperplasia delle ghiandole sebacee, i tumori annessiali, i nevi cutanei o i cheratoacantomi. I focolai profondi possono estendersi alla cartilagine o all’osso e portare a una maggiore morbilità a causa di danni talvolta considerevoli (ad esempio, la distruzione dell’occhio).

BCC pigmentato: questo sottotipo di BCC nodulare può essere confuso con il melanoma ulceroso da un lato e con gli emangiomi, i nevi melanocitici o le cheratosi seborroiche dall’altro (se di piccole dimensioni) a causa del suo aspetto scuro. Le teleangectasie sono spesso mascherate dal pigmento, il che rende difficile la diagnosi clinica.
BCC sclerodermiforme (sBCC): superficialmente, l’sBCC si presenta come una placca atrofica, leggermente frastagliata, per cui può essere scambiato per morfea. A livello sottocutaneo, l’sBCC si diffonde su un’ampia area in gruppi tumorali ramificati, i cui confini non sono clinicamente riconoscibili. Dal punto di vista chirurgico, si deve scegliere una distanza di resezione più elevata e, idealmente, è necessaria una “chirurgia micrografica Mohs” o un’operazione in due fasi (“Slow-Mohs”).
BCC superficiale (suBCC): Il SuBCC è caratterizzato da una diffusione molto superficiale e multicentrica. Spesso ci sono aree di pelle sana tra i nidi tumorali. In genere, non c’è ulcerazione. La clinica può assomigliare all’eczema nummulare. A causa della bassa profondità di penetrazione, i suBCC sono spesso ben trattabili con la terapia topica (ad esempio, imiquimod).
BCC metatipico: il BCC metatipico è una forma mista di BCC e carcinoma a cellule squamose, ma può essere identificato solo istologicamente. Clinicamente, il BCC metatipico è simile al nBCC. Ciò che è significativo, tuttavia, è una crescita più aggressiva.
BCC metastatico: le metastasi sono estremamente rare nel BCC. Si verifica soprattutto nei BCC grandi e profondamente ulcerati ed è sia linfogenico che ematogeno, preferibilmente nei polmoni e nelle ossa.

Diagnosi, gradi di rischio e opzioni di trattamento

Se si sospetta un BCC (anamnesi, localizzazione, progressione), è necessario prelevare un campione bioptico, in quanto questo è l’unico modo per confermare la diagnosi, identificare il tipo di BCC e valutare la profondità del tumore. Vari fattori e caratteristiche del tumore influenzano il rischio di recidiva (Tab. 1). Valutando questi fattori, i tumori vengono suddivisi in BCC ad alto rischio e BCC a basso rischio.

Attualmente esistono diverse opzioni di trattamento chirurgico e non chirurgico (Fig. 4). Il trattamento ha due obiettivi principali: l’asportazione completa del tumore e un risultato esteticamente accettabile. Sia per il BCC a basso che ad alto rischio, l’escissione chirurgica con controllo istologico del margine di incisione è il trattamento di scelta. Per il BCC a basso rischio, esistono valide alternative, ma il miglior risultato a lungo termine si ottiene con l’escissione chirurgica.

Metodi di terapia chirurgica

Escissione chirurgica con un margine di sicurezza: il gold standard per il trattamento del BCC a basso rischio è l’escissione con un margine di sicurezza. L’ampiezza dipende dal tipo di tumore e dalla localizzazione (Tab. 2). Nel caso di un BCC ben circoscritto <20 mm, si presume che la probabilità di tumore residuo sia del 15% a una distanza di 3 mm e del 5% a una distanza di 4-5 mm [7,8].

Chirurgia micrografica di Mohs (MMS): questa procedura, sviluppata dal Dott. La tecnica sviluppata da Mohs consente la preparazione e la valutazione intraoperatoria di sezioni congelate. In questo modo, le cellule tumorali residue possono essere rilevate ai bordi dell’incisione e ablate immediatamente. Il chirurgo può ablare in qualsiasi dimensione fino a quando non vengono rilevate più cellule tumorali. I tassi di remissione a 5 anni del 99% per il BCC primario e del 95% per la recidiva dopo l’escissione rendono questo metodo il gold standard per il BCC ad alto rischio [8]. Il metodo richiede una formazione specializzata del chirurgo e un alto livello di esperienza. In alternativa, la sezione congelata può essere valutata da un patologo.

Chirurgia in due fasi (Mohs lento): Nella chirurgia a due fasi, viene prima eseguita un’escissione primaria con un margine di sicurezza senza chiusura, dopodiché il campione viene valutato dai patologi. Se il tumore è stato completamente rimosso, la cura definitiva della ferita viene effettuata nell’intervento successivo, ad esempio mediante chiusura diretta o flapplastica. Se l’escissione non era in toto, si esegue una nuova resezione con controllo istologico. La MMS è generalmente preferibile perché i margini di incisione rimangono vicini all’estremità del tumore e vengono eliminati i margini di sicurezza più ampi, il che significa un risultato estetico più gradevole. Nel caso di un intervento in due fasi, gli intervalli devono essere più generosi. Per i BCC ad alto rischio, si raccomanda un massimo di 1 cm, ma spesso questo non è pratico, soprattutto nella zona della maschera sul viso (ad esempio, sulla palpebra inferiore). In questo caso, il chirurgo deve valutare individualmente i benefici e i rischi.

BCC non asportato in toto: in due studi con BCC istologicamente confermato, non asportato in toto, la post-resezione ha mostrato che le cellule tumorali BCC residue erano ancora rilevabili solo in circa la metà. Le ragioni non sono ancora chiare; forse si sviluppa un ambiente distruttivo per le cellule nel post-operatorio, che distrugge le cellule tumorali rimanenti. Il metodo di trattamento migliore per le recidive è la MMS, in alternativa si esegue un’escissione in due fasi con un generoso margine di sicurezza (si suggerisce 5-10 mm). In alcuni casi, i tumori in situ o le cellule residue superficiali possono essere trattati in modo adiuvante con imiquimod o terapia fotodinamica, ma non ci sono ancora dati a lungo termine in merito.

Metodi di terapia ablativa e distruttiva senza istologia

Curettage e cauterizzazione: queste procedure hanno un posto nel trattamento delle lesioni periferiche a basso rischio. Tuttavia, le procedure di combinazione con imiquimod e terapia fotodinamica (PDT) hanno portato a risultati migliori. La clitoriduzione e la cauterizzazione non sembrano essere adatte al trattamento delle recidive; la libertà dal tumore a 5 anni è solo del 60% in uno studio [9].

Crioterapia/criochirurgia: un’opzione terapeutica rapida e semplice per il BCC a basso rischio. Negli studi randomizzati e controllati sono stati osservati tassi di remissione dell’85-95% [10]. Gli effetti collaterali includono dolore, eritema, vesciche e crosticine; sono possibili anche cicatrici e atrofia. Per le lesioni ad alto rischio, la crioterapia può avere un certo valore. In uno studio, 158 BCC periorbitali sono stati trattati con la criochirurgia e il tasso di recidiva a 5 anni di follow-up è stato del 7,6% [11].
Terapia topica con imiquimod ^(Aldara®) e ingenolo mebutato ^(Picato®): La terapia con Imiquimod è attualmente approvata per il BCC superficiale. Una reazione cutanea più forte (erosioni, ulcerazioni) porta a risultati migliori, ma ha un impatto negativo sulla compliance, motivo per cui l’Associazione Britannica dei Dermatologi (BAD) raccomanda un regime di 5×/settimana per sei settimane per il suBCC [8]. L’occlusione dell’area terapeutica non sembra apportare alcun vantaggio. Non esiste un’autorizzazione all’immissione in commercio per il trattamento dell’nBCC in Svizzera.

L’Ingenol mebutate è stato approvato in Svizzera per il trattamento delle cheratosi attiniche dal 2013. Il trattamento di successo del suBCC è stato descritto [12], ma l’autorizzazione all’immissione in commercio per questa indicazione non è disponibile in Svizzera.

Terapia fotodinamica (PDT) con acido 5-aminolevulinico (ALA) o metil aminolevulinato (MAL): la PDT è un’opzione per i pazienti affetti da suBCC o nBCC di ampia superficie, difficili da operare. Per il suBCC, il tasso di remissione a 3 anni è riportato come 69-85%; per il nBCC, il tasso di remissione a 5 anni di follow-up è del 70-82%. Nel caso di nBCC, il debulking deve avvenire prima con uno spessore del tumore di >2 mm. Nel suBCC, possono essere utilizzati sia l’ALA che il MAL. Per l’nBCC, il MAL è preferibile in quanto penetra più in profondità nella pelle [13].

Radioterapia: la radioterapia ha ancora un posto nei pazienti anziani che non possono essere operati o che sono difficili da operare. In questo caso, la radioterapia può essere utilizzata bene per il BCC a basso rischio e condizionatamente per quello ad alto rischio e per le recidive. La radioterapia è adatta anche come terapia neoadiuvante e adiuvante. Il tasso di remissione a 4 anni è dell’80% in numerosi studi >.

Come effetto collaterale, va menzionata soprattutto la radionecrosi, per la quale sono predestinate alcune aree come il ponte del naso. Altri effetti collaterali includono disturbi pigmentari, teleangectasie e radiodermatiti. Le escissioni chirurgiche hanno un risultato estetico migliore. Nella NBCCS e nello xeroderma pigmentoso, la radioterapia è controindicata perché il danno da radiazioni può causare la formazione di nuovi BCC [10,14]. Inoltre, la recidiva di un BCC radioterapico non deve essere irradiata di nuovo [8].

Vismodegib (^Erivedge®): Nella NBCCS, una mutazione causa un’upregolazione permanente della via Hh. Vismodegib è un inibitore di SMO-1 e in questo modo inibisce la via Hh. Dal 2013, vismodegib è stato approvato in Svizzera per il trattamento del BCC avanzato, localmente invasivo e metastatico, in cui altre opzioni terapeutiche (escissione, radioterapia, ecc.) comporterebbero notevoli svantaggi per il paziente. Gli effetti collaterali includono spasmi muscolari, disgeusia, perdita di capelli, affaticamento, nausea e iponatriemia. Purtroppo, la resistenza si sta già manifestando [15]; nei pazienti corrispondenti, la SMO era alterata in modo diverso a seconda del sito della biopsia. Le future opzioni terapeutiche che mirano alla via Hh potrebbero includere l’itraconazolo e la vitamina D3, che hanno un effetto inibitorio sulla SMO.

Cura successiva

Il rischio di sviluppare un secondo BCC è aumentato dopo il BCC primario. Con l’aumento del numero di BCC e dell’età, aumenta anche il rischio di ulteriori BCC. Nel Cantone di Vaud, il rischio cumulativo di un secondo BCC è riportato al 20% dopo dieci anni e al 40% dopo 20 anni [2]. Le seguenti raccomandazioni sono utili per l’assistenza di follow-up:

Auto-monitoraggio ravvicinato del paziente. Ciò richiede una spiegazione e un’istruzione dettagliata da parte del medico.
Protezione solare costante con almeno fattore SPF 30.
Il rischio di un secondo BCC è più alto nei primi tre anni dopo la diagnosi [16]. Le attuali linee guida in Germania (03/2012) raccomandano controlli annuali per i primi tre anni [8].

Conclusione per la pratica

Il BCC è il tumore più comune in assoluto. Prima della terapia, viene effettuata una classificazione in BCC ad alto e basso rischio.
In caso di sospetto, si effettua un’escissione del campione per confermare la diagnosi.
Sia nel BCC ad alto che a basso rischio, l’escissione chirurgica è il miglior metodo di trattamento. Le terapie non invasive possono essere prese in considerazione per il BCC a basso rischio, quando le circostanze sono sfavorevoli alla chirurgia.
Se il BCC si verifica in un paziente molto giovane, si deve escludere la NBCCS.
A causa dell’aumento del rischio di un secondo BCC, i pazienti devono essere seguiti annualmente per almeno tre anni.

Dr Omar Hasan Ali
Josef Aschwanden, MD
Lukas Flatz, MD

Letteratura:

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