Diagnosticare e trattare correttamente l'IPA

Le specie di Aspergillus possono causare una serie di malattie. Tra queste, l’aspergillosi polmonare invasiva (IPA) è l’infezione opportunistica più comune causata dalle muffe nei pazienti immunocompromessi ed è caratterizzata dall’invasione acuta delle ife nei tessuti umani. Di conseguenza, la prova finale dell’IPA si ottiene istologicamente. Il semplice rilevamento di Aspergillus su una superficie esterna non è sufficiente per fare una diagnosi. Se viene rilevata la presenza di Aspergillus in un campione, la corretta categorizzazione dei risultati guiderà la diagnosi e il trattamento successivi.

Le specie di Aspergillus possono causare una serie di malattie. Tra queste, l’aspergillosi polmonare invasiva (IPA) è l’infezione opportunistica più comune causata dalle muffe nei pazienti immunocompromessi ed è caratterizzata dall’invasione acuta delle ife nei tessuti umani. Di conseguenza, la prova finale dell’IPA si ottiene istologicamente. Il semplice rilevamento di Aspergillus su una superficie esterna non è sufficiente per fare una diagnosi, in quanto Aspergillus è un organismo ubiquitario che può essere inalato con il respiro e anche ingerito. I polmoni e l’intestino sono considerati superfici esterne nel senso sopra indicato. Se viene rilevata la presenza di Aspergillus in un campione, la corretta categorizzazione dei risultati guiderà la diagnosi e il trattamento successivi.

Avviare il test ECM

Le spore inalate vengono espirate, eliminate per via mucociliare o distrutte dai macrofagi. Se questi meccanismi vengono impediti, le difese fisiologiche vengono aggirate e si possono sviluppare quadri clinici molto diversi. L’aspergillosi polmonare cronica (CPA) richiede cambiamenti strutturali polmonari preesistenti, ad esempio caverne. Le spore non possono essere espirate dalle caverne perché il flusso d’aria è caotico. La situazione è simile in caso di alterazione della clearance mucociliare. Inoltre, le vie aeree patologicamente dilatate eludono il controllo immunitario. Allo stesso tempo, tali cavità preformate offrono condizioni di temperatura e umidità ideali per la crescita di Aspergillus fumigatus. Ecco perché questa specie è la causa più comune di aspergillosi cronica.

L’aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) è un’altra forma cronica della malattia. Spesso è associata alla bronchiectasia. Si basa su una reazione infiammatoria patologica e continua che porta a un danno tissutale. Non c’è invasione dei tessuti da parte delle ife di Aspergillus, ma la causa è una difesa immunitaria mal indirizzata. Nel complesso, la diagnosi e il trattamento di queste malattie rare sono complessi e gli studi di registro possono fornire informazioni sulle strategie ottimali [1].

Epidemiologia

L’IPA è una malattia acuta che si manifesta prevalentemente come conseguenza dell’immunosoppressione. Molto raramente, tuttavia, possono essere colpite le persone che hanno inalato un inoculo particolarmente elevato.

Al contrario, sarebbe tipica una fase di immunosoppressione pronunciata, già presente nella leucemia mieloide acuta al momento della diagnosi e intensificata dalla terapia antileucemica [2]. Il tasso di pazienti con aspergillosi invasiva era fino al 24% prima dell’introduzione della profilassi sistemica [3]. La profilassi antimicotica ha ridotto significativamente il tasso. Il fattore predisponente più forte è la neutropenia, per cui i pazienti con sindrome mielodisplastica sono anche ad alto rischio di sviluppare l’aspergillosi. Nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta, esiste anche un rischio sostanziale, con un tasso di micosi polmonari invasive del 13%. Tuttavia, non tutte le terapie intensive per i tumori maligni ematologici sono associate all’aspergillosi invasiva [4]. Pertanto, il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche non predispone alla terapia del mieloma multiplo e del linfoma e il tasso è inferiore all’1%. Ciò è probabilmente dovuto alla breve durata della neutropenia, facilmente controllabile. Al contrario, l’aspergillosi invasiva è comune nel trapianto di cellule staminali allogeniche. Sebbene la neutropenia possa essere di durata più breve rispetto ad altri gruppi ad alto rischio, entra in gioco l’immunosoppressione farmacologica, che viene somministrata per settimane, mesi e talvolta anni [2].

Nei pazienti sottoposti a terapia intensiva, la polmonite virale e la tracheite virale aprono la strada all’aspergillosi. Per esempio, la COVID-19 grave porta all’aspergillosi fino al 22% dei casi [5]. Per i pazienti con polmonite da influenza che necessitano di cure intensive, questa connessione è nota da tempo ed è stata recentemente confermata in uno studio di coorte svizzero. In questo studio, l’asma bronchiale preesistente ha aumentato il rischio di aspergillosi polmonare associata all’influenza (IAPA) al 17%. La misura in cui la polmonite dovuta all’infezione con altri virus, come il virus respiratorio sinciziale (RSV) o il metapneumovirus umano (hMPV), promuove l’aspergillosi è attualmente sconosciuta. Esiste un’associazione nei pazienti immunosoppressi, ma non è stata ancora dimostrata per i pazienti non immunosoppressi. Tuttavia, le infezioni causate da virus per i quali non è disponibile una terapia specifica sono attualmente sottodiagnosticate. L’aspergillo è anche un potenziale patogeno per altri gruppi di pazienti. Questi includono i riceventi di trapianti di organi solidi, soprattutto dopo il trapianto di polmone (Tabella 1) .

Se si sospetta l’IPA, è necessaria la differenziazione dalla mucormicosi. Gli antimicotici standard contro l’aspergillosi sono solo parzialmente efficaci contro i patogeni della mucormicosi. A peggiorare le cose, ci sono le infezioni miste. Questo può essere spiegato dal fatto che gli agenti patogeni della mucormicosi vengono anche inalati. Anche le vie respiratorie superiori e inferiori sono gli organi bersaglio di questi. La frequenza delle infezioni miste varia da regione a regione e si parla di una percentuale fino al 30%. Questo rischio dipende da fattori ambientali. È determinata dall’esposizione alle spore. Dalla presenza di polvere nel suolo alla manutenzione degli impianti di climatizzazione, sono stati descritti molti fattori individuali [6].

Diagnostica

Nei pazienti immunocompromessi, la diagnosi differenziale di IPA deve essere assolutamente considerata in un work-up diagnostico esteso. Il numero crescente di funghi immunocompromessi e l’uso crescente di antimicotici in medicina, veterinaria e agricoltura favoriscono la crescita della resistenza e quindi anche la selezione di specie di muffe più aggressive e multiresistenti e di aspergilli resistenti agli azoli.

La diagnostica appropriata deve essere avviata in particolare nei pazienti con febbre neutropenica persistente o ricorrente >72 ore che non risponde agli antibiotici, o che sono altrimenti gravemente immunosoppressi. Altri segni clinici sono aspecifici, spesso sintomi respiratori lievi come tosse produttiva o non produttiva, sintomi pleuritici, lieve mancanza di respiro ed emottisi. Quest’ultima dovrebbe già essere considerata un segnale di allarme, in quanto l’emorragia polmonare dovuta alla crescita fungina invasiva è una frequente complicanza fatale delle micosi invasive; tuttavia, l’emottisi può verificarsi anche nelle fasi iniziali dell’IPA o nell’infestazione sinusoidale o tracheale. Una collaborazione rapida e interdisciplinare è essenziale nella diagnosi dell’IPA. Il ricovero – se non è già stato trattato come paziente – deve avvenire nel caso di casi altamente sospetti delle sindromi sopra citate.

Radiologia

La tomografia computerizzata a basso dosaggio del torace deve essere eseguita come test diagnostico primario – anche per differenziare la polmonite lobare o la polmonite atipica nell’immunosoppressione. Questo è adatto anche per la diagnosi più elettiva di ABPA e CPA. Un esame radiografico del torace non è utile. In questo caso, gli infiltrati che indicano l’aspergillosi polmonare di solito non possono essere identificati chiaramente. I rilievi devono essere effettuati da un radiologo esperto in micosi invasive, per ottenere la massima certezza possibile nella diagnosi; è stato riscontrato un alto grado di dipendenza dall’esaminatore nella diagnosi di IPA, nonostante le tecniche di esame precise. Nei pazienti gravemente immunocompromessi con neutropenia febbrile persistente, si può eseguire una PET-CT per escludere o rilevare un ulteriore coinvolgimento degli organi e altri focolai infettivi, se disponibili. Ulteriori diagnosi differenziali infettivologiche dei risultati della TAC polmonare e dei segni TAC-grafici della CPA e dell’ABPA non saranno discusse in dettaglio in questa sede.

Secondo la definizione EORTC/MSG, diversi segni possono indicare una micosi invasiva nella TAC del torace [7]. Se si esegue una TAC con angiografia, si possono già rilevare indicazioni di crescita angioinvasiva (“segno di occlusione dei vasi”), che è associata a un elevato rischio di emorragia intrapolmonare fatale nei pazienti con IPA. I segni non specifici sono infiltrazioni di vetro smerigliato e infiltrazioni rotondeggianti. Le lesioni nodulari con infiltrato di vetro smerigliato circostante (=”alone”) sono considerate più specifiche, Fig. 1A). Quest’ultimo può essere un segno incipiente di crescita invasiva ed è un correlato morfologico dell’emorragia che circonda l’infiltrato, per cui l’alone è più pronunciato in ematologia, in particolare nei pazienti trombocitopenici. Tuttavia, esistono molte altre possibili diagnosi differenziali, come altri agenti infettivi dello spettro batterico e parassitario, nonché tumori maligni, linfomi o metastasi. Un altro segno più specifico della tomografia computerizzata è una cavità causata dalla crescita invasiva e dallo spostamento del tessuto vitale da parte delle ife fungine (Fig. 1B) . La presenza di tubercolosi polmonare, in particolare, potrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale, per cui la correlazione clinica è essenziale anche in questo caso. Nell’ulteriore decorso dell’aspergillosi invasiva e soprattutto in caso di terapia antimicotica efficace, spesso compare il cosiddetto “segno della mezzaluna d’aria”, che spesso è una formazione a forma di mezzaluna all’interno di una cavità. (Fig. 1C). Morfologicamente, di solito si tratta di un infiltrato che si ritira, che ora lascia dietro di sé una cavità dopo la precedente invasività. Inoltre, possono verificarsi consolidamenti cuneiformi o segmentali. È importante capire che l’assenza di tali infiltrati o di infiltrati non specifici non esclude l’IPA [7]. Altri agenti patogeni fungini a volte presentano altre manifestazioni polmonari e possono quindi già confermare un sospetto diagnostico alla TAC; questi includono in particolare la già citata mucormicosi (“segno dell’alone inverso”) o le metastasi ascessuali come manifestazioni di infezioni del flusso sanguigno causate da lieviti come Candida spp. che, tuttavia, di solito non causano essi stessi la polmonite. Se si sospetta ancora una micosi polmonare invasiva, si deve eseguire un lavaggio broncoalveolare (BAL) mirato dell’area identificata dalla TAC, conservando più campioni da inviare a microbiologia, biologia molecolare, sierologia e patologia. Una biopsia polmonare deve essere eseguita se il sistema bronchiale è evidente nel BAL o se la muffa è già macroscopicamente visibile. In ematologia, questo spesso non è possibile a causa di una grave trombocitopenia, ma deve sempre essere valutato.

Microbiologia

Il rilevamento microbiologico di Aspergillus spp. si basa su metodi specifici che non sono identici ai metodi di test per il rilevamento dei batteri. Il laboratorio microbiologico deve quindi essere informato del sospetto di polmonite da Aspergillus, in modo che il campione possa essere trattato di conseguenza.

Il rilevamento di Aspergillus in campioni di pazienti che non provengono da un compartimento sterile primario deve essere sempre interpretato con cautela e in combinazione con tutti i risultati disponibili. L’Aspergillus spp. è un germe ambientale onnipresente che viene regolarmente rilevato anche senza rilevanza clinica. Invece, il rilevamento può essere espressione di una colonizzazione transitoria o di una contaminazione ambientale. Quest’ultimo aspetto deve essere preso in considerazione, soprattutto nel caso del rilevamento altamente sensibile degli acidi nucleici mediante PCR, in quanto questo metodo non rileva solo gli aspergilli vitali, ma anche i residui di acido nucleico dei patogeni morti.

Microscopia dei campioni primari: Mentre la colorazione di Gram di routine è adatta per il rilevamento microscopico di batteri o Candida spp. non è raccomandata per le muffe. I filamenti fungini (ife) di Aspergillus spp. e di altre muffe possono essere visualizzati meglio con l’aiuto di sbiancanti ottici (ad esempio, Calcofluor-White) (Fig. 2 ). Leife di Aspergillus sono strette (3-6 µm) e presentano una settatura regolare; i rami sono solitamente ad angolo acuto. Tuttavia, bisogna sottolineare che l’identificazione affidabile delle muffe a livello di genere o specie non è generalmente possibile con questo metodo, poiché l’identificazione microscopica dipende dalla formazione di forme fruttifere caratteristiche (sporulazione) in condizioni di coltura standardizzate. La sensibilità dell’esame microscopico è insoddisfacente e nel migliore dei casi si aggira intorno al 50% nel caso di aspergillosi invasiva [8].

Coltura fungina: la coltura fungina deve essere richiesta esplicitamente in laboratorio, in quanto vengono utilizzati terreni di coltura speciali (ad esempio, agar glucosio Sabouraud, agar malto) e la temperatura e il tempo di incubazione differiscono da quelli della coltura batterica standard. Il tasso di coltura è influenzato dalla qualità e dal volume del materiale del campione, dall’idoneità dei terreni di coltura e delle condizioni di incubazione utilizzate, nonché dal pretrattamento del campione e dalla terapia antimicotica del paziente. Nonostante le condizioni di coltivazione adattate, il rilevamento culturale delle muffe è difficile e meno sensibile rispetto alla coltura batterica. Tuttavia, non se ne dovrebbe fare a meno, perché la coltivazione culturale permette di identificare con precisione l’Aspergillus spp. Tradizionalmente, questo viene fatto in base alle caratteristiche macroscopiche e microscopiche (Fig. 3 e 4) . Con l’analisi della sequenza di alcuni geni, come il gene della β-tubulina, si possono identificare anche i ceppi che non sviluppano le caratteristiche morfologiche tipiche. Inoltre, è possibile distinguere tra specie molto vicine (“fratelli”) o discriminare all’interno di complessi di specie. La diagnosi esatta della specie può influenzare la scelta della terapia antimicotica, poiché alcune specie di Aspergilluspresentano una resistenza intrinseca, ad esempio A. lentulus, un parente stretto di A. fumigatus . Inoltre, i test di suscettibilità possono essere eseguiti con ceppi di Aspergillus in coltura per rilevare la resistenza acquisita. I test di suscettibilità fenotipica con il metodo di riferimento (microdiluizione in brodo) sono complessi e vengono effettuati solo in laboratori specializzati. Tuttavia, è possibile ottenere un’indicazione iniziale della resistenza attraverso procedure di screening che utilizzano terreni nutritivi selettivi mescolati con antimicotici [8].

Altri metodi di rilevamento: Sono ora disponibili diversi sistemi di test PCR commerciali per il rilevamento e l’identificazione di Aspergillus spp. direttamente dai campioni dei pazienti. Anche se si verificano risultati falsi positivi, il metodo è un’utile aggiunta alla diagnostica micologica convenzionale. Con il rilevamento dei componenti della parete cellulare, sono disponibili ulteriori metodi di esame indipendenti dalla coltura. Il galattomannano (“antigene Aspergillus”) può essere determinato dal siero e dal lavaggio broncoalveolare, mentre il meno specifico 1,3-β-D-glucano solo dal siero. L’importanza di questi biomarcatori dipende, tra l’altro, dalla popolazione di pazienti analizzata e dalla riproducibilità di un valore misurato positivo [8].

Patologia

Se non è possibile fare una diagnosi definitiva sulla base della diagnostica eseguita fino a quel momento e del materiale ottenuto, il materiale deve essere nuovamente ottenuto tramite BAL e deve essere eseguita una biopsia di un focus sospetto.

Nell’esame istopatologico al microscopio, le ife fungine sono già visibili nella colorazione HE; la loro crescita invasiva è una prova della presenza di aspergillosi polmonare invasiva – soprattutto nei pazienti immunocompromessi – ed esclude la colonizzazione. Nella diagnostica istopatologica estesa, si deve utilizzare anche la colorazione di Gomorri-Grocott (colorazione all’argento) per identificare chiaramente le ife della muffa e la loro ramificazione, e si deve misurare l’ampiezza delle ife per escludere altre specie di muffe, come le già citate Mucorales, Fusarium spp. o muffe più rare come agente causale. L’istologia può essere utilizzata anche per la successiva diagnostica molecolare tramite PCR. Il Centro Nazionale di Riferimento di Jena può già essere consultato per la diagnostica. Inoltre, i centri di eccellenza della Confederazione Europea di Micologia Medica (ECMM) consigliano i colleghi curanti sulla scelta di una diagnostica mirata.

Terapia

Il trattamento dell’IPA è complesso e richiede una somministrazione prolungata di antimicotici, un attento monitoraggio della risposta e della tossicità e una stretta consultazione con la chirurgia toracica. Sono stati stabiliti diversi approcci terapeutici.

Profilassi: occorre adottare misure preventive per evitare le infezioni da muffa nell’ambiente domestico dei pazienti gravemente immunocompromessi. L’esposizione potenziale avviene attraverso le piante d’appartamento, i cumuli di compost, il giardinaggio, i sistemi di ventilazione poco curati, le unità di condizionamento e le strutture sanitarie. Queste fonti devono essere evitate; se ciò non è possibile, occorre indossare un equipaggiamento protettivo personale con guanti e protezioni per bocca e naso. Per la profilassi della colonizzazione superficiale con agenti patogeni dello spettro micologico, in particolare delle membrane mucose, che possono presentare disbiosi a causa dell’esposizione agli antibiotici e ai farmaci, si possono utilizzare soluzioni locali di risciacquo della bocca (a base di amfotericina B) e creme/soluzioni nutrienti per le membrane mucose. Tuttavia, non ci sono prove della riduzione delle micosi invasive. Una dieta cosiddetta “a basso contenuto di germe” non è oggi considerata vantaggiosa per la profilassi delle infezioni dello spettro micotico, anche nei casi di grave immunosoppressione.

In alcune popolazioni a rischio, la profilassi antimicotica primaria con farmaci è indicata per ridurre le micosi invasive, soprattutto la candidemia e l’IPA. Questi includono, in particolare, i pazienti con leucemia acuta, soprattutto AML, nonché i pazienti dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche e il trapianto di polmone. La profilassi farmacologica dovrebbe quindi essere effettuata con un triazolo attivo sulle muffe (ad esempio, il posaconazolo), che ha persino dimostrato di ridurre la mortalità complessiva nei pazienti con AML [9].

A causa delle potenziali interazioni farmacologiche causate dall’inibizione dell’apparato enzimatico del citocromo p450 (CYP3A4) da parte dei triazoli, le echinocandine o i triazoli con un’inibizione meno potente del CYP3A4 (fluconazolo, non efficace contro le muffe) vengono utilizzati anche in questo caso quando vengono somministrati contemporaneamente gli inibitori della calcineurina. Nei pazienti ad alto rischio che non possono ricevere una profilassi sistemica con un triazolo per questo motivo (ad esempio TUTTI quando si somministrano alcaloidi della vinca), si può effettuare un monitoraggio regolare (2-3×/settimana) del galattomannano sierico per rilevare un aumento in una fase iniziale. Un altro gruppo in crescita è costituito da pazienti con malattie ematologiche come l’AML, che ricevono una terapia orale con inibitori della tirosin-chinasi o sostanze simili a bersaglio molecolare. Anche in questo caso, a volte è indicata la profilassi farmacologica; occorre anche prestare attenzione alle potenziali interazioni farmacologiche e agli effetti collaterali dei farmaci oncologici nel contesto del medico di famiglia [10].

Terapia preventiva ed empirica: oltre alla somministrazione profilattica primaria di antimicotici, questa può essere effettuata anche in modo empirico o preventivo. Nei pazienti immunocompromessi con o senza neutropenia e febbre refrattaria agli antibiotici che dura da diversi giorni, nella pratica clinica non è raro somministrare un agente antimicotico puramente empirico, spesso un’echinocandina o un azolo – senza evidenza microbiologica di micosi invasiva. Se la terapia empirica viene somministrata ai pazienti in profilassi antimicotica, si raccomanda un cambio di classe, spesso con l’amfotericina B liposomiale. Tutte e tre le classi antimicotiche sono autorizzate per il trattamento empirico della neutropenia febbrile. Va notato che questo approccio è associato a un tasso più elevato di effetti collaterali e a costi più elevati rispetto, ad esempio, a un farmaco con una dose più elevata. un approccio preventivo. Questo si riferisce alla somministrazione di antimicotici a pazienti ad alto rischio con sintomi clinici corrispondenti e chiare indicazioni di micosi invasiva. Questi possono includere i tipici infiltrati fungini nella TAC del torace o il monitoraggio positivo dei biomarcatori (ad esempio, il galattomannano). In uno studio prospettico, questo approccio terapeutico è stato valutato come non inferiore alla terapia antimicotica empirica per quanto riguarda l’endpoint della sopravvivenza [12].

Terapia mirata: non appena viene accertata l’aspergillosi polmonare invasiva, deve essere somministrata una terapia antimicotica mirata. A causa del carico di malattia della popolazione di pazienti e degli alti tassi di morbilità e mortalità, il trattamento iniziale viene solitamente effettuato dall’IPA in regime di ricovero.

Per il trattamento dell’aspergillosi invasiva sono disponibili tre classi di sottotipi. La terapia standard consiste nella somministrazione orale o endovenosa di un triazolo come voriconazolo, posaconazolo o isavuconazolo. Il fluconazolo non è efficace contro le muffe. L’amfotericina B liposomiale è autorizzata anche per il trattamento dell’IPA. Le echinocandine (anidulafungina, caspofungina, micafungina) possono essere somministrate come terapia di seconda linea in caso di mancata risposta o intolleranza alla terapia precedente o come partner di combinazione [2].

I triazoli offrono la possibilità di una terapia orale precoce dopo l’inizio della terapia endovenosa. Tutti e tre i triazoli menzionati richiedono una dose di carico nei giorni 1 e 2 della terapia, dopodiché voriconazolo viene somministrato due volte al giorno e isavuconazolo e posaconazolo una volta al giorno. Oltre alla forma in compresse, il posaconazolo è disponibile anche come sospensione orale da somministrare tre volte al giorno, anche se la farmacocinetica varia notevolmente.

Per quanto riguarda le reazioni avverse ai farmaci, i triazoli sono caratterizzati da effetti gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), epatotossicità e prolungamento del tempo QTc. Tuttavia, negli studi è stato descritto anche un accorciamento dell’intervallo QTc per l’isavuconazolo. In rari casi, sono stati descritti effetti collaterali cutanei (esantema) e neurologici (parestesia, neuropatie, vertigini) per il posaconazolo. Oltre a specifici effetti collaterali neuropsichiatrici, come alterazioni della visione dei colori, allucinazioni ed encefalopatia, il voriconazolo ha mostrato anche un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma a cellule squamose con una somministrazione prolungata.

L’amfotericina B liposomiale è disponibile per via endovenosa e deve essere somministrata una volta al giorno alla dose di 3 mg/kg di peso corporeo. A causa dell’ipokaliemia, delle reazioni all’infusione e della nefrotossicità, la somministrazione deve essere effettuata solo in ospedale. Le forme non liposomiali di amfotericina B non dovrebbero più essere somministrate oggi a causa della tossicità inaccettabile.

Anche le echinocandine (anidulafungina, caspofungina, micafungina) possono attualmente essere somministrate solo per via endovenosa. Dovrebbero piuttosto essere utilizzati in combinazione con un azolo nelle infezioni gravi o in caso di mancata risposta all’IPA. Viene somministrato una volta al giorno. Una nuova echinocandina, la Rezafungina, approvata per la somministrazione una volta alla settimana negli Stati Uniti dal 2023, potrebbe semplificare la terapia a lungo termine. Altre nuove sostanze disponibili per via orale, come l’ibrexafungerp e l’olorofim, rappresentano promettenti opzioni terapeutiche future.

Il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) con livelli target di 1,0-5,5 mg/dl è raccomandato dalle linee guida con un alto livello di evidenza per il voriconazolo, a causa dei suoi effetti avversi pronunciati che si correlano ai livelli plasmatici.

La durata della terapia IPA dipende dalla risposta clinica e radiologica, nonché dallo stato immunitario del paziente trattato. Di norma, questa terapia deve essere somministrata per almeno quattro-sei settimane; nei pazienti con immunosoppressione in corso, la durata della terapia può essere estesa di mesi e passare alla profilassi secondaria nel corso del trattamento.

La risposta clinica e radiologica deve essere monitorata attentamente. I sintomi clinici dovrebbero attenuarsi dopo pochi giorni. Nel caso di un’infestazione pronunciata con angioinvasione, tuttavia, questi possono durare più a lungo e diventare clinicamente evidenti come emottisi, soprattutto quando gli infiltrati diminuiscono con la terapia antimicotica. La TAC toracica per valutare la risposta degli infiltrati deve essere eseguita nei giorni 7, 14 e 28 dopo la diagnosi, e oltre se necessario [2].

La resezione chirurgica del focolaio persistente di infezione deve essere valutata per le infezioni refrattarie e localizzate (ad esempio, un lobo del polmone) sotto immunosoppressione in corso. I Centri di eccellenza della Confederazione Europea di Micologia Medica (ECMM) sono certificati nella diagnosi e nel trattamento delle micosi, consigliano i colleghi curanti nella scelta di una diagnostica mirata, nella selezione e nella gestione della terapia e sono disponibili per la valutazione dell’inclusione in una sperimentazione clinica. Gli esperti dell’ECMM hanno sviluppato i “punteggi EQUAL” per varie entità di micosi invasive, che ponderano le attuali raccomandazioni delle linee guida per la diagnostica e la terapia sulla base di un valore di punti, rendendole così misurabili. Queste raccomandazioni sono state convalidate in studi prospettici [13].

Le schede di valutazione EQUAL sono disponibili in comodi formati tascabili e possono essere scaricate gratuitamente in molte lingue sul sito www.ecmm.info/equal-scores. Un riassunto del punteggio EQUAL Aspergillus è riportato nella Tabella 2 [13]. In sintesi, l’IPA è una grave malattia infettiva nei pazienti immunocompromessi con un alto tasso di mortalità, che richiede una collaborazione rapida, mirata e multidisciplinare e un alto livello di competenza nella diagnosi e nel trattamento. Le linee guida e le schede tascabili semplificate (punteggi EQUAL) delle società microbiologiche-infettivologiche sono disponibili e possono fornire un supporto.

Messaggi da portare a casa

Nei pazienti immunocompromessi con febbre non chiara e/o sindromi respiratorie, la micosi invasiva, in particolare l’aspergillosi polmonare, che è l’entità più comune, deve essere presa in considerazione precocemente nella scelta degli esami diagnostici.
La diagnostica è interdisciplinare e comprende la TAC del torace, che può rivelare l’evidenza dell’IPA; la sierologia con l’antigene di Aspergillus (=galattomannano) e il lavaggio bronco-alveolare con invio di coltura, PCR pan-fungina e Aspergillus-specifica e galattomannano.
Un inizio precoce del trattamento per l’aspergillosi polmonare invasiva è
è associata a una migliore sopravvivenza e dovrebbe quindi essere effettuata con un triazolo attivo contro le muffe o con l’amfotericina B liposomiale in caso di forte sospetto e al più tardi se è disponibile una diagnosi positiva.

Letteratura:

Seidel D, Durán Graeff LA, Vehreschild MJGT, et al.: FungiScope™ -Global Emerging Fungal Infection Registry. Mycoses 2017; 60(8): 508–516; doi: 10.1111/myc.12631.
Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al.: Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018; 24: e1–e38; doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002.
Maschmeyer G, Haas A, Cornely OA: Invasive aspergillosis: epidemiology, diagnosis and management in immunocompromised patients. Drugs 2007; 67(11): 1567–1601; doi: 10.2165/00003495-200767110-00004.
Ruhnke M, Cornely OA, Schmidt-Hieber M, et al.: Treatment of invasive fungal diseases in cancer patients-Revised 2019 Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Mycoses 2020; 63(7): 653–682; doi: 10.1111/myc.13082.
Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, et al: Definire e gestire l’aspergillosi polmonare associata a COVID-19: i criteri di consenso 2020 ECMM/ISHAM per la ricerca e la guida clinica. Lancet Infect Dis 2021; 21(6): e149-e162; doi: 10.1016/S1473-3099(20)30847-1.
Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh TJ, et al: Linea guida globale per la diagnosi e la gestione delle infezioni rare da muffe: un’iniziativa della Confederazione Europea di Micologia Medica in collaborazione con la Società Internazionale di Micologia Umana e Animale e la Società Americana di Microbiologia. Lancet Infect Dis 2021; 21(8): e246-e257; doi: 10.1016/S1473-3099(20)30784-2.
Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al: Revisione e aggiornamento delle definizioni di consenso della malattia fungina invasiva dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro e del Consorzio del Gruppo di Studio sulle Micosi per l’Educazione e la Ricerca. Clin Infect Dis 2020; 71(6): 1367-1376; doi: 10.1093/cid/ciz1008.
Haase G, Hamprecht A, Held J, et al.: MIQ 14–15/2021: Mikrobiologisch-infektiologische Qualitätsstandards (MiQ): Pilzinfektionen Teil I und II. Elsevier-Verlag, München 2021 Podbielski A, Abele-Horn M, Becker K, Kniehl E, Russmann H, Schubert S, Zimmermann S (Hrgs.).
Stemler J, Mellinghoff SC, Khodamoradi Y: Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in patients with haematological malignancies: 2022 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). J Antimicrob Chemother 2023, in press; doi: 10.1093/jac/dkad143.
Stemler J, de Jonge N, Skoetz N, et al.: Antifungal prophylaxis in adult patients with acute myeloid leukaemia treated with novel targeted therapies: a systematic review and expert consensus recommendation from the European Hematology Association. Lancet Haematol 2022; 9(5): e361–e373;
doi: 10.1016/S2352-3026(22)00073-4.
Sprute R, Nacov JA, Neofytos D, et al.: Antifungal prophylaxis and pre-emptive therapy: When and how? Molecular Aspects of Medicine 2023; 92: 101190; doi: 10.1016/j.mam.2023.101190.
Maertens J, Lodewyck T, Donnelly JP, et al.: Empiric vs Preemptive Antifungal Strategy in High-Risk Neutropenic Patients on Fluconazole Prophylaxis: A Randomized Trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Clin Infect Dis 2023; 76(4): 674–682; doi: 10.1093/cid/ciac623.
Cornely OA, Koehler P, Arenz D, C Mellinghoff S: EQUAL Aspergillosis Score 2018: An ECMM score derived from current guidelines to measure QUALity of the clinical management of invasive pulmonary aspergillosis. Mycoses 2018; 61(11): 833–836; doi: 10.1111/myc.12820.