I ricercatori del Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD) e della Facoltà di Medicina della TU Dresden hanno identificato una via di segnalazione che può contribuire all’infiammazione intestinale. Mostrano come un difetto genetico umano promuova la suscettibilità ai batteri che scatenano l’infiammazione nell’intestino. Sulla base di questa scoperta, i ricercatori segnalano un potenziale per nuove terapie.
Le cause delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), che comprendono la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, sono ancora sconosciute. Sebbene sia stato dimostrato che i geni contribuiscono al rischio di IBD, solo una minoranza di persone portatrici di varianti genetiche di rischio sviluppa la malattia. Ciò suggerisce che altri fattori ambientali svolgono un ruolo importante nelle IBD. I ricercatori del Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD) e della Facoltà di Medicina della TU Dresden hanno ora identificato una via di segnalazione che può contribuire all’infiammazione intestinale. Mostrano come un difetto genetico umano promuova la suscettibilità ai batteri che scatenano l’infiammazione nell’intestino. Sulla base di questa scoperta, i ricercatori segnalano un potenziale per nuove terapie. I principi attivi corrispondenti possono prevenire le malattie infiammatorie croniche dell’intestino nei topi che presentano l’ambiente genetico descritto. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Immunology il 5 novembre 2021.
Sono note più di 200 diverse regioni genomiche che regolano il rischio di IBD. Tuttavia, i meccanismi che controllano l’interazione di questi geni di rischio con l’ambiente e lo sviluppo delle malattie infiammatorie intestinali sono ancora in gran parte sconosciuti. “L’interazione tra genetica e ambiente rende l’IBD una malattia molto complessa e difficile da studiare”, afferma il Prof. Sebastian Zeißig, leader del gruppo di ricerca presso il Centro per le Terapie Rigenerative di Dresda (CRTD) della TU Dresda e Professore di Gastroenterologia Molecolare presso l’Ospedale Universitario Carl Gustav Carus di Dresda.
Un team guidato dal Prof. Zeißig ha studiato le mutazioni nel gene X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). Circa il 30% di tutte le persone con questa malattia genetica sviluppano l’IBD, il che da un lato indica un contributo genetico significativo alla malattia, ma dall’altro mostra anche che altri fattori, finora sconosciuti, contribuiscono alla malattia. Il Prof. Zeißig e il suo gruppo di ricerca hanno quindi utilizzato l’esempio delle mutazioni XIAP per studiare come le interazioni tra i difetti genetici e le influenze ambientali possano portare allo sviluppo dell’IBD.
Un difetto genetico che interrompe la risposta immunitaria contro i batteri.
Gli scienziati hanno osservato che la perdita del gene XIAP negli esseri umani e nei topi è associata a difetti nelle cellule Paneth dell’intestino tenue. “Le cellule di Paneth sono fondamentali per controllare il microbioma”, spiega il Prof. Zeißig. “Queste cellule producono piccole molecole che agiscono come antibiotici. Quando queste molecole vengono secrete nell’intestino, uccidono i batteri. In questo modo, si controlla la composizione del microbioma e si impedisce ai batteri di invadere il tessuto intestinale”. Senza un gene XIAP funzionante, le cellule di Paneth hanno mostrato un’alterazione della produzione e del rilascio di molecole antimicrobiche. Questo, a sua volta, ha portato a uno squilibrio del microbioma.
Interazioni gene-ambiente nello sviluppo dell’IBD
“L’osservazione affascinante è stata che i topi non hanno sviluppato l’infiammazione nonostante questi difetti intestinali”, dice il Prof. Zeißig. Solo dopo l’introduzione di un batterio specifico che è innocuo per i topi normali, i topi con difetti nello XIAP hanno sviluppato un’infiammazione intestinale che assomiglia all’IBD. Questo potrebbe spiegare perché la maggior parte dei pazienti che hanno mutazioni in questo gene non sviluppano la malattia infiammatoria intestinale”. Anche se questa costellazione genetica porta ad un ambiente più suscettibile, è il contatto con certi batteri che alla fine scatena l’infiammazione”, spiega il Prof. Zeißig.
Potenziale per nuovi trattamenti terapeutici
Dopo aver osservato che la perdita del gene XIAP portava a danni alle cellule di Paneth e a un microbioma alterato, gli scienziati hanno testato un possibile intervento. Per farlo, hanno reintrodotto nei topi con il difetto genetico molecole antimicrobiche simili a quelle prodotte dalle cellule di Paneth sane. “Abbiamo osservato che queste molecole antimicrobiche potevano prevenire l’infiammazione intestinale anche quando erano presenti i batteri che causano la malattia”.
Questi risultati indicano nuove possibilità di terapie personalizzate per l’IBD. “Resta da vedere se le molecole antimicrobiche potrebbero essere una potenziale opzione terapeutica, non solo per le persone con mutazioni XIAP, ma anche per le persone con altri disturbi genetici che possono portare a difetti delle cellule di Paneth e IBD”, aggiunge il Prof. Zeißig.
Pubblicazione originale: A. Strigli, S. Gopalakrishnan, Y. Zeissig, M. Basic, Jun Wang, T. Schwerd, S. Doms, K. Peuker, J. Hartwig, J. Harder, P. Hönscheid, P. Arnold, T. Kurth, F. Rost, B.-S. Petersen, M. Forster, A. Franke, J. R. Kelsen, M. Rohlfs, C. Klein, A. M. Muise, N. Warner, R. Nambu, J. Mayerle, H.-P. Török, A. Linkermann, M. H. Muders, G. B. Baretton, J. Hampe, D. E. Aust, J. F. Baines, A. Bleich, S. Zeissig: La carenza della proteina inibitrice dell’apoptosi legata all’X promuove la suscettibilità ai fattori microbici che scatenano l’infiammazione intestinale, Science Immunology (novembre 2021), Link:
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abf7473
