Negli ultimi anni, la prognosi del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo è stata significativamente migliorata grazie allo sviluppo di nuovi agenti, come il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) trastuzumab-deruxtecan e l’inibitore della tirosin-chinasi anti-HER2 tucatinib. Tanto che un approccio terapeutico è stato persino presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium 2020. Tuttavia, soprattutto i meccanismi di resistenza non spiegati, le metastasi al sistema nervoso centrale e la scelta della giusta sequenza terapeutica negli stadi avanzati rappresentano ancora sfide importanti nella pratica clinica quotidiana.
Uno sguardo alla sopravvivenza complessiva delle pazienti con tumore al seno metastatico HER2-positivo dimostra che negli ultimi 20 anni sono successe molte cose. Mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana nel 2001 era di poco superiore a 20 mesi, nel 2019 era di oltre 40 mesi con una sopravvivenza a 8 anni del 37% [1]. L’introduzione della terapia mirata a HER2 con trastuzumab, pertuzumab e trastuzumab emtansine (T-DM1) è stata certamente decisiva per questo sviluppo. Ma anche una migliore selezione dei pazienti e una diagnosi più precoce sono fattori importanti che hanno contribuito al miglioramento della prognosi, secondo Nancy Lin.
Sviluppo attuale: Rivoluzione nella terza e quarta riga
Oltre a trastuzumab, pertuzumab e T-DM1, nel recente passato sono stati introdotti altri agenti innovativi che mirano a HER2 e che attualmente vengono utilizzati principalmente nella terapia di terza e quarta linea. Negli ultimi due anni, è stato stabilito uno standard di trattamento per i pazienti con progressione della malattia (panoramica 1).
Se nel 2018 venivano ancora utilizzate varie combinazioni di trastuzumab o lapatinib-chemioterapia dopo il fallimento del trattamento con T-DM1 – spesso in via eccezionale – oggi esistono opzioni più promettenti. A seconda del coinvolgimento intracranico, delle comorbidità e delle preferenze, si applica prima il trastuzumab-deruxtecan o il tucatinib. Dopo la terapia di prima linea con trastuzumab/pertuzumab in combinazione con la chemioterapia a base di taxano, il trattamento di seconda linea con T-DM1 si svolge come prima. Se questo non funziona, i nuovi principi attivi vengono utilizzati alternativamente. La conclusione è che lo standard di cura è stato esteso da due a quattro linee negli ultimi due anni – con effetti duraturi sull’esito clinico.
Al centro di questo sviluppo positivo c’è la ricerca su trastuzumab-deruxtecan e tucatinib. Trastuzumab-deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) costituito da tre componenti. Un inibitore della topoisomerasi I estremamente potente, permeabile alla membrana, è accoppiato da un linker scindibile a un anticorpo monoclonale con la stessa sequenza aminoacidica di trastuzumab. L’emivita del coniugato intatto è di sei giorni. Negli studi clinici, è stato dimostrato un tasso di risposta obiettiva di circa il 60% nei pazienti pre-trattati con T-DM1, ma ad oggi non esistono studi randomizzati [2].
L’uso di tucatinib, invece, è in fase di analisi nello studio randomizzato e controllato HER2CLIMB [3]. L’aggiunta dell’inibitore della tirosin-chinasi HER2-selettivo alla terapia con trastuzumab e capecitabina ha aumentato la sopravvivenza mediana libera da progressione da 5,6 a 7,8 mesi e la sopravvivenza globale mediana da 17,4 a 21,9 mesi. Sebbene manchino dati a lungo termine, questi primi risultati sono promettenti in considerazione della prognosi estremamente negativa dopo la progressione con la T-DM1.
Oltre a trastuzumab-deruxtecan e tucatinib, ci sono numerose altre sostanze in cantiere. Si va dall’anticorpo monoclonale margetuximab, mirato all’HER2, ai coniugati anticorpo-tossina come SYD985, alle combinazioni con l’immunoterapia o gli inibitori CDK4/6 (panoramica 2) . Resta da vedere se questi approcci influenzeranno il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo in futuro. In ogni caso, l’innovazione non manca.
Metastasi del SNC in primo piano
Nella sua presentazione, Nancy Lin ha ripetutamente sottolineato l’importanza delle metastasi del SNC. Infatti, anche se la prognosi del tumore al seno metastatico HER2-positivo è migliorata in modo significativo, il numero di metastasi cerebrali non è diminuito e non è stato ridotto dalle terapie adiuvanti mirate a HER2. Sebbene l’introduzione del T-DM1 abbia ridotto il tasso di recidiva complessivo, non ha avuto alcun effetto sulle recidive del sistema nervoso centrale, che rappresentano ancora un’ampia percentuale delle prime recidive [4]. È impressionante che il rischio di metastasi cerebrali aumenti continuamente con la durata della malattia, apparentemente senza raggiungere un plateau. Questo fatto sottolinea l’importanza di sviluppare opzioni terapeutiche e misure preventive.
Attualmente, si sta studiando in particolare il ruolo degli inibitori della tirosin-chinasi mirati a HER2, come lapatinib e neratinib, nel trattamento dei pazienti con metastasi al SNC. In combinazione con capecitabina, sono stati dimostrati tassi di risposta del sistema nervoso centrale compresi tra il 18 e il 66%, con un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) di circa due mesi, a seconda del pre-trattamento [5]. Tucatinib sembra fornire maggiori benefici in termini di sopravvivenza globale e di tasso di recidiva del sistema nervoso centrale rispetto a lapatinib e neratinib.
Per esempio, nello studio randomizzato controllato HER2CLIMB, la CNS-PFS dei pazienti con metastasi cerebrali attive trattati con tucatinib è stata di 9,5 mesi rispetto ai 4,1 mesi del braccio di controllo [6]. I coniugati anticorpo-farmaco nella giusta combinazione potrebbero anche svolgere un ruolo nel trattamento del cancro al seno HER2-positivo con metastasi al SNC in futuro, nonostante le loro dimensioni, secondo Nancy Lin. Nel 2020, ad esempio, sono stati pubblicati i risultati corrispondenti all’uso dell’ADC T-DM1 [7]. In questo caso potrebbe essere utilizzato anche il trastuzumab-deruxtecan, un approccio attualmente in fase di studio.
La combinazione di coniugati anticorpo-farmaco con inibitori della tirosin-chinasi mirati a HER2 è potenzialmente promettente. Finora un sogno del futuro, ora sono in corso due studi per testare proprio questa idea di base. Mentre lo studio HER2CLIMB sta esaminando la combinazione di T-DM1 con tucatinib, lo studio TBCRC 022 sta esaminando la combinazione di T-DM1 e neratinib.
Doppio blocco di HER2?
Oltre alle metastasi del sistema nervoso centrale, anche la scelta della sequenza terapeutica ottimale è una sfida importante, soprattutto con il continuo sviluppo di nuovi agenti e quindi una maggiore scelta di sostanze. Al Simposio sul cancro al seno di San Antonio , Nancy Lin si è concentrata sull’utilità del doppio blocco HER2 dopo la progressione della malattia. Ha sottolineato che, ad esempio, la combinazione di trastuzumab e del TKI lapatinib potrebbe apportare benefici clinici. La continuazione del trattamento con trastuzumab/pertuzumab in parallelo alla terapia con TKI è superiore al solo trattamento con TKI.
Anche se c’è sempre più chiarezza su questo punto, molte altre domande rimangono senza risposta. Pertanto, mancano dati chiari sull’uso sequenziale di diversi inibitori della tirosin-chinasi, anche per quanto riguarda la potenziale resistenza incrociata.
Sogni del futuro: stop alla terapia e approcci curativi
Con il numero crescente di sopravvissuti a lungo termine, si pone la questione se e quando il trattamento oncologico può essere interrotto durante il decorso. O per dirla in modo più provocatorio: Alcuni dei pazienti sono guariti? Nell’analisi a lungo termine dello studio CLEOPATRA, un quarto dei partecipanti non aveva ancora una ricaduta dopo otto anni di trattamento di prima linea [1]. Nel carcinoma mammario HER2+, mancano ancora dei marcatori adeguati per la recidiva dell’attività della malattia – paragonabile alla malattia minima residua nella leucemia – per garantire che la terapia venga interrotta con il minor rischio possibile. Un parametro del genere è attualmente in fase di ricerca e, secondo Lin, potrebbe aprire la strada a una vita senza terapia per le persone colpite nel prossimo futuro [8].
Un approccio curativo primario è possibile anche grazie ai progressi attuali, ha detto l’esperto. Soprattutto nei carcinomi mammari metastatici HER2-positivi non trattati, i cosiddetti casi de novo, una cura è realistica. Pertanto, questo potrebbe essere preso in considerazione per il 40% delle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Per esempio, è possibile una terapia di sequenza con THP (docetaxel, trastuzumab e pertuzumab) seguita da TDM-1/tucatinib, trastuzumab-deruxtecan, metodi locali e terapia di mantenimento con HP (trastuzumab e pertuzumab) e tucatinib per un anno.
Anche se c’è ancora molta strada da fare prima che la cura e la terapia vengano interrotte, queste sono a portata di mano grazie ai rapidi sviluppi degli ultimi anni. La Lin ha persino previsto cambiamenti fondamentali nella terapia del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo per il prossimo decennio e ha descritto l’attuale ricerca come un trend-setting alla fine della sua conferenza. Restiamo sintonizzati.
Fonte: Simposio sul cancro al seno di San Antonio 8-11.12.2020, Sessione educativa ES7 “Trattamento del cancro al seno metastatico HER2-positivo – progressi e sfide”, Nancy Lin (Dana-Faber Cancer Institute Harvard Medical School)
Letteratura:
- Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab e docetaxel per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (CLEOPATRA): risultati finali di uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lancet Oncol 2020; 21(4): 519-530.
- Modi S, et al: Trastuzumab Deruxtecan nel cancro al seno HER2-Positivo precedentemente trattato. N Engl J Med 2020; 382(7): 610-621.
- Murthy RK, et al: Tucatinib, Trastuzumab e Capecitabina per il cancro al seno metastatico HER2-Positivo. N Engl J Med 2020; 382(7): 597-609.
- von Minckwitz G, et al: Trastuzumab Emtansine per il cancro al seno HER2-Positivo residuamente invasivo. N Engl J Med 2019; 380(7): 617-628.
- Freedman RA, et al: TBCRC 022: uno studio di fase II di Neratinib e Capecitabina per le pazienti con cancro al seno positivo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 e metastasi cerebrali. J Clin Oncol 2019; 37(13): 1081-1089.
- Lin NU, et al: Efficacia e sopravvivenza intracranica con Tucatinib più Trastuzumab e Capecitabina per il cancro al seno HER2-Positivo precedentemente trattato con metastasi cerebrali nello studio HER2CLIMB. J Clin Oncol 2020; 38(23): 2610-2619.
- Montemurro F, et al: Trastuzumab emtansine (T-DM1) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo e metastasi cerebrali: analisi finale esplorativa della coorte 1 di KAMILLA, uno studio clinico di fase IIIb a braccio singolo. Ann Oncol 2020; 31(10): 1350-1358.
- Parsons HA, et al: Rilevamento sensibile della malattia minima residua nelle pazienti trattate per il cancro al seno in fase iniziale. Clin Cancer Res 2020; 26(11): 2556-2564.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(1): 26-27 (pubblicato il 21.2.21, prima della stampa).
