In particolare, la rinosinusite cronica con poliposi nasi (CRSwNP) è spesso associata a un alto livello di sofferenza e sono necessarie strategie terapeutiche personalizzate. Grazie a una migliore comprensione della genesi immunologica e infiammatoria dei polipi nasali, oggi è possibile non solo rimuoverli chirurgicamente, ma anche intervenire direttamente nei processi infiammatori sulla base dell’endotipizzazione. In questo caso, i biologici per i casi gravi di CRSwNP svolgono un ruolo sempre più importante.
Se l’infiammazione dei seni paranasali si protrae per più di 12 settimane senza una completa risoluzione dei sintomi, si parla di rinosinusite cronica (CRS). La terapia è troppo spesso basata su tentativi ed errori, con procedure lunghe fino al miglioramento della condizione, secondo il Prof. Dr Philippe Gevaert (MD, PhD), Dipartimento di Otorinolaringoiatria, Università di Ghent (Belgio) [1,8]. Il relatore ha sottolineato che alcuni indicatori fenotipici possono essere utilizzati per restringere la probabilità che si tratti di CRS con o senza polipi nasali**. Mentre la CRS senza polipi nasali (CRSsNP) è spesso associata a cefalea, pressione/dolore facciale, ostruzione nasale (“naso chiuso”), gocciolamento postnasale (sovrapproduzione di muco sulla mucosa nasale) e occasionalmente disfunzione olfattiva, i pazienti con poliposi nasi (CRSwNP) sono caratterizzati da ostruzione nasale e perdita completa dell’olfatto, mentre cefalea e dolore facciale sono rari. Poiché la CRS può essere associata anche ad altre malattie pneumologiche, come l’asma, la sola fenotipizzazione non è sufficiente per determinare la fisiopatologia, ma sono necessarie ulteriori indagini. È qui che entra in gioco l’endotipizzazione dei campioni di tessuto; grazie ai risultati degli studi corrispondenti, ora si sa che sono possibili ulteriori scoperte rilevanti per la terapia [1].
** I polipi nasali (poliposi nasi) corrispondono al quadro clinico tipico dell’iperplasia mucosa edematosa, causata dall’infiammazione cronica della mucosa sinunasale.
Nella rinosinusite cronica, c’è un ispessimento della mucosa e del tessuto connettivo vascolare dovuto al rimodellamento fibrotico della parete nasale laterale, che può portare al restringimento delle vie aeree verso l’epitelio sensoriale olfattivo nel tetto nasale. Si distingue tra rinosinusite cronica con e senza polipi nasali (CRSwNP o CRSsNP). A livello fisiopatologico, si può fare una distinzione tra reazioni immunitarie di tipo 1, 2 e 3, anche se a volte c’è una sovrapposizione. La comorbilità più comune nei pazienti con CRSwNP è l’asma bronchiale. Per quanto riguarda la selezione del biologico appropriato, la misurazione dei livelli sierici di IgE è informativa. |
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Sulle tracce dei biomarcatori infiammatori
Inizialmente, si è scoperto che la CRSsNP è dominata da marcatori infiammatori di tipo 1, mentre la CRSwNP è dominata da un’infiammazione mantenuta dalle cellule Th2 e dai granulociti eosinofili (infiammazione di tipo 2) [1]. Tuttavia, i risultati di studi successivi hanno dimostrato che l’endotipizzazione non si limita a questo, ma può essere ulteriormente differenziata. Tomassen et al. In una pubblicazione del 2016, basata sull’analisi dei biomarcatori infiammatori nel tessuto della CRS, sono stati descritti diversi endotipi; l’endotipizzazione è stata effettuata senza una precedente differenziazione in CRSsNP e CRSwNP, raggruppando i parametri infiammatori [2]. In sei cluster sono state rilevate alte concentrazioni di IL-5, IgE, albumina ed ECP (proteina cationica degli eosinofili). I cluster positivi all’IL-5 erano prevalentemente associati alla CRSwNP e frequentemente all’asma, mentre i cluster negativi all’IL-5 erano prevalentemente associati alla CRSsNP e poco all’asma.
Prove da grandi studi internazionali
Un’analisi dei dati raccolti da studi clinici condotti in diversi centri internazionali (Berlino, Benelux, Australia, Cina, Giappone) ha fornito ulteriori risultati interessanti che potrebbero essere utili per lo sviluppo di opzioni terapeutiche efficaci [3]. Di particolare interesse è stata la scoperta che maggiore è la prevalenza nelle aree urbane, più frequentemente sono stati trovati polipi associati a modelli di reazione di tipo 2, indipendentemente dalla posizione geografica. Inoltre, la CRS in Europa è spesso una malattia di tipo 2 e non è sufficiente assegnare la CRSsNP all’infiammazione di tipo 2 e la CRSwNP all’infiammazione di tipo 1. Questo è importante perché quando si effettua il trattamento con i biologici, è necessario sapere che tipo di infiammazione è presente.
In uno studio condotto presso l’Università di Ghent, 47 pazienti con CRSwNP sono stati seguiti dal 2000 per un periodo di 12 anni. Si è scoperto che il 21% poteva essere curato con la chirurgia. Sebbene l’80% dei pazienti abbia avuto una recidiva della malattia, questo non è stato problematico per tutti i soggetti colpiti. Il 37% richiede un intervento chirurgico di revisione; questi pazienti hanno spesso sofferto molto. In alcuni casi, i seni paranasali erano ancora in perfette condizioni sei anni dopo l’intervento, ma i polipi sono ricomparsi dopo l’infezione, il che indica che alcuni pazienti sono suscettibili a questo tipo di patologia. Può verificarsi un intervento di revisione precoce e tardivo, con una maggiore probabilità di richiedere un intervento di revisione nei soggetti con particolare sensibilità all’aspirina, allergie, IgE elevate (100 kU/l$ IgE in più rispetto al normale nei tessuti). Quindi, un valore di IgE di almeno 100 kU/l è un’indicazione della necessità di un intervento di revisione in una fase successiva [4].
$ kU=Unità Kilo
Un approccio pratico sarebbe quindi quello di effettuare l’endotipizzazione nelle cliniche. Tuttavia, questo è difficilmente possibile al momento, in quanto una misurazione standard delle concentrazioni di IL5 e IgE non è stata stabilita nella pratica clinica quotidiana. Tuttavia, nello studio in questione, i ricercatori dell’Università di Gand sono stati in grado di prevedere quale sarebbe stata la condizione 12 anni dopo, basandosi sull’analisi delle secrezioni nasali (concentrazioni di IL-5 e IgE, con quest’ultima che mostrava una maggiore significatività) nel 2000, il che dimostra che questo approccio è plausibile.
Negli ultimi anni, hanno acquisito importanza i biologici diretti contro i componenti della cascata infiammatoria di tipo 2 associata alla CRS: gli anticorpi monoclonali (Ak) contro l’interleuchina (IL) 5, IL 4 e IL13. L’IL-5 è un mediatore chiave dell’infiammazione eosinofila in molte malattie infiammatorie delle vie aeree. In un periodo di 52 settimane, il mepolizumab ha ridotto con successo il numero di polipi nasali nella CRSwNP [5]; i risultati del trattamento di 40 settimane con benralizumab sono stati meno convincenti [6], tranne che per i sottogruppi con asma ed elevata eosinofilia.
Dupilumab (anti-IL4/13 Ak) si è dimostrato efficace in tutti i pazienti che lo hanno ricevuto per 52 settimane, e gli studi rilevanti hanno coinvolto pazienti specificamente selezionati [7].
Implementare gli approcci traslazionali nella pratica clinica quotidiana
Il sistema di punteggio JESREC è un metodo rigoroso per misurare le caratteristiche della malattia di un determinato paziente, in base al quale si possono sviluppare raccomandazioni terapeutiche, con risultati ovviamente diversi a seconda della gravità della malattia. In Europa, EUFOREA è un sistema più indiretto per determinare se un paziente ha una CRS con infiammazione di tipo 2; se sono presenti dei polipi, si tratta quasi sempre di tipo 2.
Il Prof. Gevaert ha spiegato che l’esame del tessuto nasale è il gold standard per la gestione della CRS. In alternativa, si può prendere in considerazione la raccolta di secrezioni nasali, anche se queste opzioni non sono attualmente disponibili sul mercato. Attualmente, il seguente approccio basato su criteri costituisce la base della pratica clinica: misurazione degli eosinofili nel sangue; asma vs. assenza di asma; polipi vs. assenza di polipi e per i medici che non dispongono di un endoscopio: perdita dell’olfatto vs. assenza di perdita dell’olfatto.
Nei pazienti trattati con biologici, sia i responder che i non responder presentano una combinazione di schemi di reazione di tipo 1, 2 e 3 (Fig. 1) . Questi pazienti sono i più difficili da trattare: senza chiarimenti dettagliati, l’approccio adeguato può rimanere un gioco di ipotesi.
Per quanto riguarda il follow-up post-operatorio, un ciclo di 8 settimane di doxiciclina migliora la guarigione della ferita e regola l’infiammazione eosinofila e neutrofila, specialmente nei pazienti di tipo 2. La doxiciclina è poco costosa e ha dimostrato di essere una terapia adiuvante efficace, soprattutto in questa popolazione di pazienti con CRS.
Letteratura:
- Van Zele T, et al.: Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy 2006; 61(11): 1280–1289.
- Tomassen P, et al.: Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(5): 1449–1456.e4.
- Wang X, et al.: Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(5): 1344–1353.
- Calus L, et al.: Twelve-year follow-up study after endoscopic sinus surgery in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Clin Transl Allergy 2019; 9: 30.
- Han JK, et al.; SYNAPSE study investigators. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2021; 9(10): 1141–1153.
- Bachert C, et al.: Efficacy and safety of benralizumab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: A randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2022; 149(4): 1309–1317.e12.
- Mullol J, et al.: Olfactory Outcomes With Dupilumab in Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10(4): 1086–1095.e5.
- «Endotyping chronic rhinosinusitis for a better treatment approach», Prof. Dr. Philippe Gevaert (MD, PhD), EEACI Annual Meeting, 09.–11.06.2023.
- Cao PP, et al.: Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis and their roles in emerging disease endotypes. Ann Allergy Asthma Immunol 2019; 122(1): 33–40.
- Fokkens WJ, et al.: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58(Suppl S29): 1–464, www.rhinologyjournal.com, (ultimo accesso 11/09/2023).
HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(9): 27–28