Espansione dello spettro diagnostico e della terapia

Più precisa è la diagnosi, maggiore è il successo della terapia. Questo principio si applica anche nel campo della psichiatria. Ma la strada per una diagnosi precisa è ancora lunga. Gli attuali metodi diagnostici si basano principalmente sul quadro clinico. Tuttavia, l’obiettivo delle terapie future è quello di utilizzare i biomarcatori, come i fattori fisiologici, genetici e metabolici, per definire un trattamento su misura che possa affrontare le caratteristiche individuali del paziente. Questo dovrebbe aumentare la risposta alla terapia fino alla remissione dei sintomi negli episodi acuti della malattia e prevenendo le recidive, oltre a portare a una migliore tollerabilità. L’interazione tra terapie farmacologiche, psicoeducazione e psicoterapia è indispensabile per ottenere un risultato ottimale del trattamento.

La malinconia come quadro clinico, oggi nota come depressione, si verifica quando i quattro umori – sangue, flemma, bile gialla, bile nera – si squilibrano e la bile nera, bruciata, domina. Almeno questo è il modo in cui Ippocrate di Kos (460 a.C.) lo intendeva. Cr.), il fondatore dell’antica patologia umorale, conosciuta anche come la teoria dei quattro succhi. Galenos di Pergamo (130 d.C.). Chr.) ha portato avanti questa idea e ha sviluppato la teoria del temperamento, un modello di personalità derivato dalla patologia umorale. Questo divide le persone in base alla loro natura di base in quattro temperamenti, che ha associato ai quattro umori. (Fig.1). Secondo la sua teoria, l’equilibrio di questi succhi significa salute, mentre lo squilibrio causa malattie. Nella sua ricerca, ha cercato i fattori che predispongono le persone a determinate malattie. La sua interpretazione della patologia umorale come concetto di malattia ha avuto un impatto fino al XIX secolo.

Con questo breve cenno storico sul termine depressione, il presidente Prof. Dr. med. François Ferrero di Ginevra ha dato il benvenuto ai partecipanti del simposio a colazione sul tema “Qual è lo scopo della medicina personalizzata in psichiatria?” in occasione del congresso annuale della Società Svizzera di Psichiatria e Psicoterapia (SGPP) il 4 settembre 2015 a Berna.

Sistemi di classificazione delle malattie mentali

Gli sforzi per classificare i vari disturbi mentali in modo più dettagliato e biologicamente differenziato sono in corso anche nel campo della psichiatria. Per anni, la ricerca si è occupata della questione di quali siano i criteri convincenti per definire la depressione. Le classificazioni internazionali DSM-5 (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali) e ICD-10 (Classificazione internazionale delle malattie) non ci permettono ancora di entrare nell’era della medicina personalizzata. L’insufficiente conoscenza dell’eziologia della depressione e di altre malattie mentali pone ancora un limite. Per risolvere questo problema, la medicina personalizzata cerca di attingere a nuove conoscenze dalla biologia molecolare, dalla genetica, dalla neurocognizione, dall’imaging cerebrale e da altri biomarcatori.

Influenza della medicina personalizzata su diagnosi e terapia

La medicina personalizzata, o medicina di precisione, come viene chiamata in questi giorni, mira ad aumentare l’accuratezza con cui i pazienti vengono diagnosticati e successivamente trattati. La diagnosi di depressione , attualmente molto generica, dovrebbe essere suddivisa in sottogruppi basati sulla neurobiologia, consentendo così un trattamento più individuale e mirato. Questo apre nuove affascinanti prospettive e permette di trattare meglio l’individuo nella sua unicità attraverso approcci terapeutici biologici, psicologici e sociali.

Il tema del trattamento farmacologico e psicoterapeutico personalizzato per la depressione è uno dei temi di ricerca del gruppo del Prof. M.E. Keck presso il Max Planck Institute for Psychiatry di Monaco. Il Dr. med. Stefan Kloiber, medico senior e ricercatore associato dell’Istituto, ha presentato i risultati della ricerca attuale in occasione di questo simposio.

Depressione: una sfida per la classificazione

In Germania, si stima che circa 4 milioni di persone affette da depressione necessitino di un trattamento, di cui solo il 10% riceve una terapia adeguata. Secondo l’Indagine sulla salute in Svizzera (SGB), il 5,2% della popolazione svizzera soffre di un disturbo depressivo e solo una piccola parte delle persone depresse registrate viene indirizzata a un trattamento psichiatrico specializzato [1]. Questo deficit diagnostico e terapeutico nella depressione richiede un miglioramento significativo nella pratica clinica quotidiana. La diagnosi psichiatrica, che si basa solo sull’osservazione clinica e sui sintomi descritti dai pazienti, manca ancora del collegamento con i meccanismi biologici della malattia.

Le sfide con i disturbi depressivi sono ovvie: la depressione si pone come un costrutto diagnostico globale di vari sintomi mentali e fisici in diverse combinazioni. In realtà, la malattia della depressione nasconde diversi meccanismi patologici con costellazioni di sintomi altrettanto diverse. Inoltre, solo alcuni dei pazienti trattati rispondono alle terapie attualmente disponibili. Una diagnostica più precisa, che permetta la caratterizzazione o l’identificazione di sottotipi specifici, è quindi altamente auspicabile. Quali predittori possono essere identificati per una risposta positiva alla terapia e quali sottogruppi di pazienti beneficiano meglio di diversi interventi terapeutici? Sono necessari nuovi approcci terapeutici e terapie personalizzate, che possono avere successo con un migliore trasferimento tra la ricerca di base e le nuove strategie terapeutiche cliniche.

La predisposizione individuale determina il successo della terapia

Nel trattamento farmacologico, la farmacocinetica è un fattore centrale per il successo. I farmaci ingeriti vengono assorbiti dall’intestino, metabolizzati nel fegato e raggiungono gli organi bersaglio attraverso il flusso sanguigno. Poiché gli antidepressivi esercitano il loro effetto nel cervello, devono attraversare la barriera emato-encefalica dopo essere stati metabolizzati nel fegato. Vi si trovano speciali proteine trasportatrici (ad esempio la P-glicoproteina), che trasportano attivamente varie sostanze, tra cui diversi psicofarmaci, dal sistema nervoso centrale al sangue. Secondo le ultime scoperte, una maggiore attività geneticamente determinata della glicoproteina P potrebbe determinare una concentrazione insufficiente del principio attivo nel cervello a causa di un maggiore trasporto posteriore, che può portare a una risposta più scarsa al farmaco somministrato. A seconda della conoscenza dell’attività di questo gene, si potrebbe prendere in considerazione una terapia ad alto dosaggio, per esempio. La determinazione delle varianti genetiche della P-glicoproteina (gene ABCB1) e di altre informazioni biologiche potrebbe portare al successo strategie di terapia farmacologica personalizzata.

Attualmente, secondo le attuali linee guida terapeutiche, vengono utilizzate diverse strategie, come la determinazione della concentrazione del farmaco nel sangue e diverse escalation della terapia farmacologica, quando un paziente mostra una risposta insufficiente alla terapia con un antidepressivo da solo. Un’ulteriore genotipizzazione delle varianti del gene ABCB1 potrebbe consentire una selezione più personalizzata della terapia e l’aggiustamento del dosaggio grazie all’indicazione dell’attività della P-glicoproteina così ottenuta (Fig. 2).

Le varianti geniche e l’epigenetica come caratteristiche differenzianti nella diagnosi

Il Dr. med. Stefan Kloiber ha poi mostrato come lo stress cronico possa scatenare le malattie mentali e come la predisposizione genetica individuale sia significativamente coinvolta nello sviluppo e nel decorso della malattia. In assenza di normalizzazione del test Dex-CRH, è stato dimostrato che i pazienti che avevano ancora ormoni dello stress elevati alla dimissione avevano un tasso di recidiva del 43% entro sei mesi, rispetto a un tasso di recidiva dell’8% nei pazienti con livelli di ormoni dello stress normalizzati [2]. La ricerca ha dimostrato che il sistema ormonale dello stress, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (sistema HPA), varia in vulnerabilità nel corso della vita. Una ragione per la differenza di resilienza potrebbe essere attribuita a fattori epigenetici. Negli esperimenti sugli animali, è stato dimostrato che un basso affetto materno provoca un aumento della metilazione e quindi della repressione del gene del recettore dei glucocorticoidi (GR), portando alla resistenza al feedback negativo, o all’iperattività dell’asse dell’ormone dello stress [3,4]. Al contrario, le esperienze positive potrebbero portare a un miglioramento del sistema ormonale dello stress.

Un fattore importante per la regolazione dello stress è la proteina FKBP5. Si lega ai recettori dei glucocorticoidi, influenzando la loro attività e quindi l’intero sistema ormonale dello stress. Gli scienziati del Max Planck Institute hanno scoperto che, in presenza di alcune varianti genetiche, il gene FKBP5 può essere alterato epigeneticamente dopo un trauma nell’infanzia. Questo porta successivamente a una disregolazione dell’asse ormonale dello stress, che aumenta il rischio di depressione o di disturbi d’ansia in età adulta [5–7]. I ricercatori stanno quindi cercando di sviluppare strategie farmacologiche per influenzare FKBP5, in modo che in futuro sia possibile trattare individualmente e precocemente le persone con trauma infantile che presentano una variante genetica FKBP5 sfavorevole (Fig. 3).

I concetti di stadiazione aiutano nella classificazione e nella terapia del disturbo bipolare.

La stratificazione dei pazienti e i fattori diagnostici sono componenti centrali per la decisione terapeutica nei pazienti con disturbo bipolare, come ha sottolineato il Prof. Jean-Michel Aubry, MD, dell’Università di Ginevra nella sua conferenza.

I disturbi bipolari sono caratterizzati da una grande eterogeneità, con molti sottotipi diversi. La prevalenza è del 2-3% se si includono tutti i sottotipi dello spettro bipolare. Si va dai normali sbalzi d’umore al disturbo bipolare di tipo I, che è anche caratterizzato da una notevole variazione nel numero di ricadute e nella qualità della remissione dopo ogni episodio (Fig. 4).

Per classificare i diversi stadi del disturbo bipolare, circa dieci anni fa è stato sviluppato il concetto di stadiazione e da allora sono stati sviluppati diversi modelli, che attualmente stanno suscitando grande interesse [9]. Un obiettivo comune di questi modelli è quello di selezionare meglio il trattamento farmacologico e psicoterapeutico nella pratica clinica quotidiana in futuro. Ad esempio, uno studio ha dimostrato che già oggi ai pazienti in fase I vengono prescritte più spesso monoterapie, mentre ai pazienti in fase II viene somministrata una combinazione di due molecole e ai pazienti in fase III e IV viene somministrata più spesso una polifarmacia con almeno tre psicotropi [10]. Inoltre, questi modelli di stadiazione dovrebbero aiutare a selezionare interventi psicoterapeutici e farmacologici specifici per ogni fase.

Diagnosi con l’aiuto di biomarcatori

Per caratterizzare la malattia del disturbo bipolare in modo più dettagliato, si stanno conducendo ricerche su diversi biomarcatori. In passato sono stati studiati diversi biomarcatori, come i marcatori epigenetici, i marcatori immuno-infiammatori, gli endofenotipi cognitivi, i marcatori del sonno e circadiani e l’imaging cerebrale, ma finora nessun marcatore è abbastanza sensibile e affidabile per trarre conclusioni più accurate sulla malattia. La specificità e la sensibilità dei potenziali biomarcatori devono ancora essere notevolmente perfezionate, affinché possano essere utilizzate per specificare le diverse fasi di sviluppo del disturbo bipolare.

La durata della malattia e l’inizio della terapia influenzano il successo del trattamento

La durata della malattia e l’anamnesi precedente sembrano essere di importanza centrale per il successo del trattamento. Uno studio di Kessing et al. ha potuto dimostrare che iniziare la terapia con il litio il più presto possibile nel corso della malattia aumenta la probabilità di risposta al litio [11]. Allo stesso modo, il numero di episodi sembra essere decisivo per il successo del trattamento: la risposta alla terapia è migliore se ci sono stati meno di cinque episodi prima del primo trattamento, mentre l’efficacia del trattamento era inferiore se c’erano più di dieci episodi [12].

Per quanto riguarda la psicoeducazione, il quadro è simile; anche in questo caso, l’efficacia del trattamento dipende fortemente dalla progressione della malattia; uno studio suggerisce che meno di sette episodi precedenti costituiscono il confine tra risposta e non risposta alla psicoeducazione [13]. Pertanto, questi studi supportano anche l’idea di un intervento precoce dopo la diagnosi.

Prospettiva

Oltre a tutte le nuove scoperte nel campo della genetica, dell’epigenetica, della psicoeducazione, della psicoterapia e del trattamento farmacologico, alla fine del simposio tutti i relatori hanno sottolineato l’importanza della collaborazione tra medico e paziente: la partecipazione attiva del paziente e la relativa aderenza alla terapia hanno un alto valore terapeutico.

Messaggi da portare a casa

L’obiettivo della medicina personalizzata/precisa è quello di aumentare l’accuratezza della diagnosi e della successiva terapia.
La Medicina Personalizzata si avvale delle nuove conoscenze della biologia molecolare, della genetica, della neurocognizione, dell’imaging cerebrale e di altri biomarcatori.
Le varianti geniche di FKBP5 possono influenzare in modo differenziato il rischio di depressione o disturbo d’ansia in età adulta, dopo un trauma subito durante l’infanzia.
I diversi stadi del disturbo bipolare vengono classificati mediante una stadiazione, al fine di adattare di conseguenza gli interventi farmacologici e psicoterapeutici.
La durata della malattia e l’anamnesi medica passata sono di importanza centrale per il successo del trattamento del disturbo bipolare.
La partecipazione attiva del paziente e la relativa aderenza alla terapia hanno un alto valore terapeutico.

Fonte: Congresso annuale della Società Svizzera di Psichiatria e Psicoterapia (SGPP), 2-4 settembre 2015, Berna.

Letteratura:

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