Focus sull'innervazione sensoriale delle vie aeree

In un paziente su cinque con tosse cronica, la causa rimane inspiegabile e si pone la questione delle opzioni terapeutiche per alleviare i sintomi. Gli antagonisti P2X3 inibiscono la trasmissione dei segnali di stimolo della tosse al tronco cerebrale e alla corteccia somatosensoriale, dove viene regolato il riflesso della tosse. Gefapixant è un rappresentante di questo gruppo di principi attivi, che è stato approvato l’anno scorso sulla base di dati di studi clinici che hanno dimostrato una riduzione significativa della frequenza della tosse nelle 24 ore. L’effetto collaterale più comune riportato è stato il disturbo del gusto.

La tosse è un motivo molto comune di consultazione nelle cure primarie [1,2]. La tosse acuta e subacuta è solitamente infettiva e si attenua dopo alcuni giorni o settimane. Una tosse che dura più di otto settimane viene definita cronica. La tosse cronica è un possibile sintomo di un’ampia gamma di malattie pneumologiche e non pneumologiche. Nei pazienti con tosse cronica, una radiografia del torace in due piani e un test di funzionalità polmonare dovrebbero essere avviati come esami diagnostici di base, per garantire che non venga trascurata alcuna malattia grave [10].

Se non è possibile identificare una causa specifica: Cosa fare dopo?

In circa il 20% dei casi di tosse cronica, non è presente nessuna delle cause polmonari o extrapolmonari elencate nella Tabella 1 , per cui si parla di tosse cronica idiopatica o di tosse refrattaria di eziologia inspiegabile, secondo il Prof Dr Marek Lommatzsch del Dipartimento di Pneumologia, Medicina Universitaria di Rostock [1,2]. Una tosse cronica inspiegabile può essere stressante e limitare la vita quotidiana. Gli antitussivi convenzionali non oppioidi (ad esempio, timo, edera, piantaggine) e gli antitussivi oppioidi (ad esempio, morfina solfato, destrometorfano, noscaina, codeina/diidrocodeina) non sono ufficialmente approvati per la terapia a lungo termine e di solito non portano a un trattamento di successo [1]. Il principio attivo gefapixant (Lyfnua®) ha un meccanismo d’azione diverso [3]. È il primo rappresentante autorizzato degli antagonisti dei recettori P2X3, una nuova classe di antitussivi. Lyfnua® è in commercio in Svizzera dal 2022.

Antagonista del recettore P2X3: strategia terapeutica innovativa

L’ipersensibilità del riflesso della tosse, che comprende una maggiore sensibilizzazione periferica e centrale del riflesso della tosse, è una delle caratteristiche principali della tosse cronica idiopatica [4]. “I polmoni sono riccamente innervati”, afferma il Prof. Lommatzsch. Ci sono oltre 2000 terminazioni nervose sensoriali per ^mm2 di epitelio e vari recettori. Sia il destrometorfano, un soppressore della tosse centrale i cui effetti si basano, tra l’altro, sull’antagonismo del recettore NMDA e sull’agonismo del recettore sigma-1, sia la narcodina, un soppressore della tosse periferico che blocca i sensori della tosse, i neuroni afferenti o efferenti, possono ridurre la frequenza della tosse, ma sono utilizzati solo in misura limitata a causa dei loro effetti collaterali [5].

L’antagonista del recettore P2X3, disponibile per via orale, gefapixant, è emerso come un’efficace strategia di trattamento alternativa per i pazienti con tosse cronica idiopatica. È noto che la sovraespressione del recettore P2X3 nei neuroni afferenti vagali delle vie aeree può causare l’ipersensibilizzazione dei neuroni sensoriali associati alla patogenesi della tosse cronica [6]. Nello specifico, il meccanismo d’azione di Gefapixant è quello di bloccare i canali ionici dipendenti dall’ATP sui neuroni sensoriali delle vie respiratorie, alleviando l’impulso a tossire. Quest’ultimo aspetto può essere spiegato dal fatto che in condizioni infiammatorie, l’ATP viene rilasciato dalle cellule mucose delle vie aeree e il legame dell’ATP extracellulare ai recettori P2X3 viene riconosciuto dalle fibre C come un segnale di danno e percepito come uno stimolo alla tosse.

COUGH-1 (n=730) e COUGH-2 (n=1314) erano entrambi studi pivotali in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, con un disegno a gruppi paralleli [8]. COUGH-1 è stato condotto in 156 siti in 17 Paesi e COUGH-2 in 175 siti in 20 Paesi. Gli studi includevano partecipanti di almeno 18 anni e con diagnosi di tosse cronica refrattaria o tosse cronica inspiegabile di almeno un anno. Entrambi gli studi erano a tre bracci; nel COUGH-1, 243 soggetti hanno ricevuto placebo, 244 hanno ricevuto gefapixant 15 mg (2× al giorno) e 243 hanno ricevuto gefapixant 45 mg (2× al giorno) e nel COUGH-2, 435 sono stati randomizzati al gruppo placebo, mentre 440 soggetti hanno ricevuto gefapixant 15 mg (2× al giorno) e 439 hanno ricevuto gefapixant 45 mg (2× al giorno). Di conseguenza, gefapixant 45 mg (2 volte al giorno) ha mostrato una riduzione significativa della frequenza della tosse nelle 24 ore alla settimana 12 nel COUGH-1 e alla settimana 24 nel COUGH-2 (rispettivamente p=0,041 e p=0,031) rispetto al placebo. Gli eventi avversi più comuni erano legati a disturbi del gusto. Il relatore ha raccomandato di informare i pazienti prima del trattamento che Gefapixant è un antitosse efficace, ma che possono verificarsi effetti collaterali legati al gusto. In un’analisi post-hoc pubblicata sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , sono stati valutati diversi risultati riferiti dai pazienti (PRO) raccolti nell’ambito di COUGH-1 e COUGH-2 [11]: Leicester Cough Questionnaire (LCQ), scala analogica visiva per la gravità della tosse (VAS), diario della gravità della tosse (CSD). I risultati mostrano che una percentuale maggiore di coloro che hanno ricevuto gefapixant 45 mg ha ottenuto miglioramenti clinicamente significativi in questi PRO rispetto al placebo. Per quanto riguarda i disturbi del gusto come effetto collaterale più comune, gli autori sottolineano che non erano gravi e non hanno portato al ricovero in ospedale.

Letteratura:

“Pneumologia”, Prof. Dr. Marek Lommatzsch, Seminario di aggiornamento per internisti della DGIM, 10-11 novembre. 2023, Wiesbaden/Livestream
Spiesshoefer J: Tosse cronica: diagnosi e approccio terapeutico mirato. SUPPLEMENTO: Prospettive in Pneumologia e Allergologia. Dtsch Arztebl 2023; 120(40): [20]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2023.10.06.03
Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 19.12.2023)
Gibson PG, Vertigan AE: Gestione della tosse cronica refrattaria. BMJ 2015; 351, h5590.
Gibson P, et al: Trattamento della tosse cronica inspiegabile: linea guida CHEST e rapporto del gruppo di esperti. Chest 2016; 149: 27-44.
Smith JA, et al: Gefapixant, un antagonista del recettore P2X3, per il trattamento della tosse cronica irritabile o inspiegabile: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, di fase 2b. Lancet Respir. Med 2020; 8: 775-785.
Kardos P: Tosse cronica. Pneumologia 2023; 77(08): 574-585.
McGarvey LP, et al: Efficacia e sicurezza di gefapixant, un antagonista del recettore P2X3, nella tosse cronica refrattaria e nella tosse cronica inspiegabile (COUGH-1 e COUGH-2): risultati di due studi di fase 3 in doppio cieco, randomizzati, a gruppi paralleli, controllati con placebo. Lancet 2022; 399, 909-923.
Zhao K, et al: Somiglianze e differenze tra il test di soppressione della tosse e il test di sfida della tosse. Ther Adv Respir Dis 2023 Jan-Dec; 17: 17534666231162246.
Kardos P: Tosse acuta e cronica: ci sono novità? [Acute and chronic cough-What is new?]. Pneumologe (Berl) 2020; 17(6): 433-442.
Birring SS, et al: Efficacia e sicurezza di Gefapixant per la tosse cronica refrattaria o inspiegabile per 52 settimane. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207(11): 1539-1542.