Gli alcoli dello zucchero e il loro ruolo nel metabolismo: un aggiornamento

L’eritritolo e lo xilitolo sono alcoli dello zucchero che si trovano naturalmente in piccole quantità nelle bacche e nelle verdure e sono utilizzati come dolcificanti nell’industria alimentare e possono essere utilizzati anche dall’industria farmaceutica e cosmetica. Quando viene ingerito come dolcificante, l’eritritolo viene assorbito rapidamente nell’intestino tenue e in gran parte escreto immutato nelle urine. Al contrario, solo il 50% dello xilitolo viene assorbito e metabolizzato nel fegato, mentre la parte non assorbita finisce nell’intestino crasso. Questo assorbimento parziale spiega perché l’ingestione rapida di grandi quantità di xilitolo può provocare una diarrea osmotica.

Xilitolo ed eritritolo – fisiologia e metabolismo

L’eritritolo e lo xilitolo sono alcoli dello zucchero che si trovano naturalmente in piccole quantità nelle bacche e nelle verdure e sono utilizzati come dolcificanti nell’industria alimentare e possono essere utilizzati anche dall’industria farmaceutica e cosmetica [1–3]. Quando viene ingerito come dolcificante, l’eritritolo viene rapidamente assorbito nell’intestino tenue e in gran parte escreto immutato nelle urine [4]. Al contrario, solo il 50% dello xilitolo viene assorbito e metabolizzato nel fegato, mentre la parte non assorbita raggiunge l’intestino crasso. Questo assorbimento parziale spiega perché l’ingestione rapida di grandi quantità di xilitolo può provocare una diarrea osmotica. Nell’intestino crasso, lo xilitolo viene fermentato dal microbioma intestinale. Numerosi alcoli dello zucchero (isomalto, lattitolo, maltitolo e xilitolo) possono influenzare positivamente la composizione del microbioma intestinale umano. Lo xilitolo favorisce la formazione di acidi grassi a catena corta, come il butirrato e il propionato [5,6]. L’isomalto viene metabolizzato da ceppi batterici bifidi, che producono anche butirrato. Gli acidi grassi a catena corta, come il butirrato e il propionato, forniscono energia all’epitelio intestinale e svolgono un ruolo importante nel mantenimento della barriera intestinale [7]. L’eritritolo, invece, che è disponibile solo in misura limitata per l’intestino crasso a causa del suo elevato assorbimento nell’intestino tenue, sembra essere difficilmente fermentato. Non sono ancora stati condotti studi controllati a lungo termine sugli esseri umani, per verificare l’effetto del consumo regolare di alcoli dello zucchero sul microbioma intestinale.

Anche la flora orale è influenzata positivamente dal consumo di xilitolo ed eritritolo. I batteri produttori di carie si riducono, il flusso salivare viene stimolato e la mineralizzazione dello smalto viene migliorata (Tabella 1). Negli anni ’70, in uno studio elaborato (Turku Study, Finlandia), a 125 volontari sani sono stati dati tutti i dolciumi che potevano consumare ad libitum per due anni. Questi erano dolcificati con saccarosio, fruttosio o xilitolo. I soggetti del gruppo xilitolo hanno consumato una media di circa 65 g di xilitolo al giorno in questo modo (fino a un massimo di 400 g di xilitolo al giorno). A parte i disturbi gastrointestinali dipendenti dalla dose, non sono stati osservati eventi avversi [8]. Per tutta la durata dello studio, il gruppo xilitolo non ha mostrato un aumento significativo della carie, mentre nei due gruppi zucchero si sono verificati nuovi casi di carie.

Le due sostanze xilitolo ed eritritolo sono interessanti anche come sostituti dello zucchero, perché il consumo acuto di eritritolo non ha alcun effetto sui livelli plasmatici di glucosio e di insulina, mentre lo xilitolo porta solo a un leggero aumento [9]. Studi recenti hanno anche ripetutamente dimostrato che il consumo acuto di eritritolo e xilitolo – nonostante l’assenza o il basso numero di calorie – innesca il rilascio degli ormoni della sazietà gastrointestinale (colecistochinina [CCK], peptide-1 [GLP1]simile al glucagone e peptide-tirosina-tirosina [PYY]) [9,10]. Dopo la somministrazione di eritritolo, si può osservare anche una diminuzione dell’ormone della fame, la grelina [11]. Non sono ancora disponibili studi sull’effetto dello xilitolo sui livelli di grelina. Dopo l’ingestione di eritritolo e xilitolo, il rilascio di ormoni della sazietà gastrointestinali porta a un rallentamento dose-dipendente dello svuotamento gastrico – un meccanismo di sazietà [9,10]. Si può osservare anche un’attivazione centrale delle reti cerebrali coinvolte nella regolazione dell’appetito e della ricompensa, poco dopo l’ingestione delle due sostanze [12]. Rispetto alle bevande dolcificate con sucralosio o saccarosio, una bevanda dolcificata con eritritolo ha portato a una riduzione significativa dell’assunzione di energia durante un successivo pasto ad libitum. Quest’ultimo dato indica l’effetto saziante dell’eritritolo [13]. Non sono ancora disponibili dati sugli effetti a lungo termine del consumo quotidiano di xilitolo o eritritolo sull’assunzione di calorie o sul peso corporeo.

Gli alcoli dello zucchero e il metaboloma

Oltre all’assunzione esogena in piccole quantità da fonti naturali (ad esempio, bacche, funghi, varie verdure) e attraverso l’uso come dolcificante, l’eritritolo e lo xilitolo – così come altri alcoli dello zucchero (ad esempio, mannitolo, sorbitolo o ribitolo) – vengono anche sintetizzati endogenamente dal corpo umano [14]. Ad esempio, circa 10 g di xilitolo vengono sintetizzati endogenamente ogni giorno. In determinate condizioni, questa produzione endogena di alcoli dello zucchero aumenta. Le ragioni di questo fenomeno sono ancora in gran parte inesplorate. In un ampio studio epidemiologico su oltre 11.000 soggetti, utilizzando i dati della coorte EPIC-Norfolk, è stato riscontrato che i metaboliti eritritolo, ribitolo, arabitolo, xilitolo e myo-inositolo sono associati ad un aumento del rischio di numerose malattie (ad esempio, malattie renali, insufficienza cardiaca, malattie vascolari periferiche, malattie cardiache ischemiche e ictus) [15]. Alcuni studi indicano che le concentrazioni plasmatiche a digiuno di eritritolo e xilitolo sono più elevate nei casi di aumento del rischio cardiovascolare [16–18]. Tuttavia, sono state osservate anche maggiori concentrazioni plasmatiche di altri alcoli dello zucchero (ad esempio, arabitolo, myo-inositolo, treitolo) e altri metaboliti [17].

È interessante notare che alcuni studi riportano anche una diminuzione delle concentrazioni di zucchero alcolico nei pazienti dopo la perdita di peso. [19] Nello studio POUNDS-Lost, livelli più elevati di eritritolo, mannitolo, sorbitolo, myo-inositolo, arabitolo e xilitolo sono stati associati a un rischio maggiore di malattia cardiovascolare aterosclerotica e di resistenza all’insulina. [19] La perdita di peso ha portato ad una riduzione delle concentrazioni di eritritolo, che è stata associata ad una diminuzione dell’insulina a digiuno e ad una diminuzione dei livelli di lipidi nel sangue. [20] Lo studio randomizzato e controllato DiRECT** ha anche rilevato che i partecipanti al gruppo di intervento avevano livelli più bassi di ribitolo ed eritritolo.

** DiRECT = Studio clinico sulla remissione del diabete (Diabetes Remission Clinical Trial)

Un limite importante di tutti questi studi osservazionali, che descrivono che gli alcoli dello zucchero sono elevati in determinate malattie, è che possono solo mostrare associazioni e non causalità. Inoltre, nessuno di questi studi ha indagato l’assunzione esogena di alcoli dello zucchero che vengono utilizzati anche come dolcificanti. L’origine degli alcoli dello zucchero (assunzione esogena o sintesi endogena) non è chiara. In alcune coorti storiche, tuttavia, questa classificazione è ancora possibile: in uno studio pubblicato nel 2019, sono stati analizzati i campioni di siero di oltre 3.500 pazienti raccolti in modo prospettico verso la fine degli anni ’80. [16] Si è anche scoperto che livelli elevati di eritritolo al basale erano associati a un aumento del rischio di sviluppare una malattia coronarica 30 anni dopo. Tuttavia, l’eritritolo non è stato approvato per l’uso come dolcificante nell’industria alimentare negli Stati Uniti fino al 2001, e quindi l’eritritolo trovato in questi campioni di sangue raccolti 30 anni prima deve provenire dalla sintesi endogena. In teoria, una piccola quantità può essere ottenuta anche da fonti naturali (funghi, bacche, verdure).

Rimane quindi poco chiaro il motivo per cui la produzione di alcoli dello zucchero da parte dell’organismo si osserva in alcune malattie. Una spiegazione ovvia potrebbe essere un collegamento con i livelli di glucosio nel sangue, in quanto il glucosio è il substrato per la sintesi endogena di alcoli dello zucchero e numerose malattie metaboliche sono associate in ultima analisi a una disregolazione del metabolismo del glucosio. Nel modello murino, la somministrazione cronica di zucchero porta direttamente ad un aumento della produzione endogena di eritritolo [21]. Questa ipotesi è contraddetta dal fatto che l’associazione tra concentrazioni più elevate di eritritolo e rischio cardiovascolare in uno studio pubblicato di recente era indipendente dal fatto che le coorti fossero stratificate in pazienti con glicemia alta o bassa o con/senza diabete [17]. Un’altra ipotesi punta alle proprietà antiossidanti di numerosi alcoli dello zucchero [22]. Gli esperimenti in vitrosuggeriscono che lo stress ossidativo stimola la produzione di alcoli di zucchero come sorbitolo, L-arabitolo, xilitolo o dulcitolo. È possibile che l’aumento della produzione di alcoli di zucchero nel contesto di livelli elevati di glucosio nel sangue e di stress ossidativo sia una sorta di “tentativo di salvataggio” da parte dell’organismo, che serve sia a ridurre rapidamente i livelli di glucosio che a contrastare lo stress ossidativo. Dato l’aumento del consumo di eritritolo e xilitolo negli ultimi anni tra le persone con obesità e/o diabete e quindi con un aumento del rischio cardiovascolare, i futuri studi osservazionali dovrebbero considerare anche la possibilità di una causalità inversa: I pazienti con un profilo di rischio corrispondente potrebbero essere più inclini a ricorrere agli alcoli dello zucchero come sostituti dello zucchero.

In sintesi, sebbene elevate concentrazioni plasmatiche circolanti di eritritolo, xilitolo e altri alcoli dello zucchero possano essere associate a varie malattie, la causa sottostante non è attualmente chiara. Gli studi futuri che mirano a indagare ulteriormente l’associazione di questi metaboliti con varie malattie dovrebbero sicuramente prendere in considerazione le abitudini alimentari dei partecipanti (cioè il consumo di eritritolo e xilitolo come dolcificanti, ma anche l’assunzione da fonti naturali).

Alcoli dello zucchero e rischio cardiovascolare

Il consumo eccessivo di zucchero a lungo termine porta a pressione alta, aumento di peso, resistenza all’insulina, diabete, dislipidemia e malattia del fegato grasso, contribuendo così ad un aumento del rischio cardiovascolare. I livelli di glucosio nel sangue, sia acuti che cronici, favoriscono anche uno stato protrombotico, sia nei diabetici che nei non diabetici [23]. Ai pazienti con diabete e alle persone sane si consiglia quindi di mantenere i livelli di zucchero nel sangue il più bassi possibile e di limitare il consumo di zucchero. La sostituzione dello zucchero con varie alternative può contribuire almeno in parte al raggiungimento di questo obiettivo.

Fattori importanti che influenzano la salute vascolare e favoriscono lo sviluppo di malattie cardiovascolari sono l’iperglicemia e il conseguente stress ossidativo. [24] Gli effetti favorevoli della somministrazione orale di xilitolo ed eritritolo sul metabolismo del glucosio sono stati ripetutamente osservati nei ratti diabetici e non diabetici. Gli effetti anti-iperglicemici possono essere spiegati da vari meccanismi, come l’inibizione dell’alfa-amilasi e dell’alfa-glucosidasi, il ritardo significativo dello svuotamento gastrico e la riduzione dell’assorbimento del glucosio nell’intestino tenue. Anche l’assorbimento di glucosio nella periferia – ad esempio nel tessuto muscolare – è aumentato [25,26]. Nei ratti diabetici a cui sono stati somministrati xilitolo ed eritritolo, sono stati osservati persino effetti tropici sulle cellule isolate del pancreas. Negli esseri umani, l’ingestione acuta di eritritolo e xilitolo ritarda anche lo svuotamento gastrico [27]. Nei pazienti con obesità, tuttavia, l’assunzione giornaliera di 36 g di eritritolo o 24 g di xilitolo per un periodo di 5–7 settimane non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento del glucosio nell’intestino tenue [28].

I test in vitrodimostrano che l’eritritolo – e altri alcoli dello zucchero – sono forti scavenger di radicali idrossilici e possono quindi essere benefici per l’endotelio [22]. In un modello di ratto diabetico, la somministrazione di eritritolo ha impedito la disfunzione endoteliale. In uno studio pilota su pazienti con diabete, è stata analizzata anche la funzione vascolare dopo il consumo acuto (cioè 2 ore dopo 24 g di eritritolo) e cronico (36 g/giorno per quattro settimane) di eritritolo. Dopo la somministrazione acuta, la funzione endoteliale dei piccoli vasi è migliorata e quando è stata somministrata per quattro settimane, la rigidità aortica è diminuita (riduzione della pressione del polso centrale) [29]. In uno studio randomizzato controllato su pazienti normoglicemici con obesità, tuttavia, non sono stati osservati effetti statisticamente significativi dell’assunzione quotidiana di eritritolo o xilitolo per 5 settimane sulla funzione vascolare [30]. La discrepanza tra questi due studi in vivo sull’uomopotrebbe essere dovuta a differenze nello stato diabetico. Poiché l’eritritolo sembra agire come antiossidante, è possibile che si osservi un effetto solo nei pazienti iperglicemici.

Nel contesto della salute vascolare, vale la pena notare che lo xilitolo e l’eritritolo sembrano avere un effetto sul collagene. Uno studio su ratti sani e diabetici ha dimostrato che l’assunzione di xilitolo ha aumentato il contenuto di idrossiprolina misurato nella pelle e ha portato a una diminuzione del contenuto di esosio e della fluorescenza del collagene, suggerendo che lo xilitolo ha un effetto positivo sia sulla sintesi del collagene che sulla glicosilazione [31]. Gli esperimenti in vitrosuggeriscono anche un effetto di stabilizzazione del collagene sia dello xilitolo che dell’eritritolo. Non è ancora stato studiato se queste sostanze siano anche in grado di influenzare positivamente il collagene vascolare e se questo effetto possa essere riscontrato anche in vivo negli esseri umani.

Come già descritto, esiste un’associazione tra l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di eritritolo e xilitolo e un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, per cui è probabile che l’aumento dei livelli provenga principalmente dall’autosintesi. Inoltre, un gruppo di ricerca ha recentemente postulato che queste due sostanze possono anche favorire direttamente lo sviluppo di malattie cardiovascolari, influenzando la reattività piastrinica [17,18,32]. Nelle loro pubblicazioni, questo gruppo di ricerca ha presentato i dati di diversi studi secondari: test in vitrosulle piastrine umane esposte all’eritritolo o allo xilitolo, test di coagulazione in vivoin un modello murino e dati ex vivodi test di stimolazione piastrinica su persone sane che avevano ingerito acutamente xilitolo o eritritolo. I test di stimolazione piastrinica in vitrohanno un valore limitato e non possono essere facilmente trasferiti alle condizioni in vivodel corpo umano. Ad esempio, l’aumento dell’osmolarità può influenzare la segnalazione intracellulare nelle piastrine – un effetto non specifico [33]. Anche i risultati dei modelli animali (modello murino) non possono essere trasferiti 1:1 all’uomo. Tuttavia, le specie topi e ratti sembrano tollerare bene lo xilitolo e l’eritritolo per un periodo di tempo più lungo e a dosi più elevate: l’uso di mangimi contenenti fino al 20% di xilitolo o eritritolo e somministrati per 2 anni (cioè per l’intera durata della vita) non ha portato a cambiamenti cardiovascolari e non ha comportato una riduzione della durata della vita [34,35].

Infine, nel test di stimolazione piastrinica ex vivo, a dieci volontari sani sono stati somministrati 30 g di xilitolo, 30 g di eritritolo o 30 g di glucosio per os e la risposta piastrinica alla stimolazione ex vivo con TRAP6 e ADP è stata esaminata una volta prima e una volta 30 minuti dopo l’ingestione [18,32]. In questi studi, è stato osservato un aumento della reattività piastrinica dopo l’ingestione di xilitolo ed eritritolo, mentre il glucosio non ha avuto alcun effetto. Tuttavia, con 10 soggetti in ogni gruppo, gli studi sull’uomo erano piccoli; non c’era un braccio placebo ed è stato studiato un solo punto temporale (30 minuti) dopo l’ingestione. A causa del disegno parallelo, non è nemmeno possibile confrontare direttamente gli effetti dei tre dolcificanti in una stessa persona. Sebbene l’aumento descritto della reattività piastrinica sia statisticamente significativo, ci si chiede quale sia la sua rilevanza clinica. Ci sono numerose influenze ambientali che influenzano la reattività piastrinica a breve termine e sono più probabili da interpretare come fluttuazioni naturali senza conseguenze per la salute.

L’attività fisica acuta aumenta temporaneamente la tendenza all’aggregazione. Dopo l’assunzione di cibo, la letteratura descrive sia una riduzione che un aumento della tendenza all’aggregazione [36,37]. Quindi, sebbene i risultati dello studio pilota giustifichino ulteriori indagini, in questa fase non è chiaro se i risultati possano essere replicati in studi più ampi, controllati con placebo e randomizzati, se l’effetto descritto sia solo un fenomeno a breve termine (come per altre osservazioni postprandiali) e se l’effetto si riscontri anche in vivo (e non solo con la stimolazione ex vivo).

Sommario

Gli effetti nocivi del consumo cronico eccessivo di zucchero convenzionale sono ben documentati. Alti livelli di zucchero nel sangue hanno un effetto negativo sulla salute vascolare e favoriscono anche l’aggregazione piastrinica, tra le altre cose. Ridurre il consumo di zucchero è importante sia per i pazienti con diabete che per le persone sane. Gli alcoli dello zucchero possono essere utilizzati per sostituire almeno parzialmente lo zucchero nella dieta. Il consumo di eritritolo e xilitolo stimola il rilascio degli ormoni della sazietà gastrointestinale, mentre gli effetti sulle concentrazioni di glucosio e insulina nel sangue rimangono minimi. Questi effetti sono auspicabili in termini di salute metabolica e cardiovascolare. Un possibile effetto a breve termine dello xilitolo e dell’eritritolo sulla tendenza all’aggregazione delle piastrine umane è stato finora osservato in un piccolo studio pilota ex vivo. Questi risultati devono essere replicati in studi controllati con placebo, con campioni più grandi e con una durata maggiore dopo l’ingestione.

Gli studi a lungo termine sul consumo regolare di grandi quantità di alcoli dello zucchero sono limitati e c’è ancora bisogno di studi accuratamente progettati in questo settore. Tuttavia, sulla base delle conoscenze attuali, l’evidenza degli effetti negativi dello zucchero da tavola comune sulla salute cardiovascolare è molto più forte di quella dei rischi potenziali dell’eritritolo o dello xilitolo. Le cause e l’importanza dell’aumento della sintesi endogena degli alcoli dello zucchero in relazione a varie malattie devono essere studiate ulteriormente.

Messaggi da portare a casa

• Livelli di zucchero nel sangue cronicamente elevati danneggiano la salute vascolare e favoriscono l’aggregazione piastrinica, tra le altre cose. Una riduzione il consumo di zucchero è essenziale per le persone con diabete e per gli individui sani.
• Gli alcoli dello zucchero come l’eritritolo e lo xilitolo possono sostituire parzialmente lo zucchero. Hanno un effetto minimo sulla glicemia e sull’insulina, ma stimolano il rilascio degli ormoni della sazietà gastrointestinale e possono avere proprietà prebiotiche – un potenziale beneficio per la salute metabolica.
• Mancano studi a lungo termine sul consumo regolare di grandi quantità di alcool di zucchero. C’è bisogno di una ricerca in questo senso.
• L’aumento della produzione endogena di alcoli dello zucchero, ad esempio nelle malattie cardiovascolari e nel diabete, deve essere studiato ulteriormente.
• Gli studi pilota indicano un possibile effetto a breve termine dello xilitolo e dell’eritritolo sull’aggregazione piastrinica. Questi risultati devono essere verificati in studi più ampi, controllati con placebo.

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