Gli analoghi del GLP-1 come “game changer” nella terapia dell’obesità

Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, i mimetici dell’incretina sono stati utilizzati con successo per molti anni. Gli agonisti del recettore GLP-1, che imitano l’ormone intestinale glucagone-like peptide 1 (GLP-1), non solo abbassano la glicemia, ma hanno anche un effetto di soppressione dell’appetito e rallentano lo svuotamento gastrico. Questo meccanismo d’azione favorisce una perdita di peso sostenibile, come hanno dimostrato diversi studi clinici. Liraglutide è già in commercio per questa indicazione in Svizzera e in molti altri Paesi, e le richieste di approvazione di semaglutide sono attualmente in fase di chiarimento.

Il preparato Saxenda® (liraglutide) è stato approvato in Svizzera dal 2020 per il trattamento del sovrappeso  nei pazienti con un IMC ≥ 30 kg/m²  o ≥ 27 kg/m² se sono presenti patologie concomitanti come prediabete,  diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa o dislipidemia [1]. Un’altra sostanza che ha mostrato un grande potenziale per l’area di indicazione della perdita di peso è la semaglutide – anch’essa un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1-RA). Al meeting annuale dell’Associazione Europea per la Ricerca sul Diabete (EASD), gli esperti hanno discusso i risultati degli studi attuali nel contesto della terapia dell’obesità e del diabete di tipo 2 [2]. L’attenzione si è concentrata sui dati di fase III del programma STEP, che hanno confermato l’efficacia di semaglutide per la perdita di peso permanente (box) [3–5]. Semaglutide è un GLP-1 RA a lunga durata d’azione che, a differenza di liraglutide, deve essere somministrato solo una volta alla settimana [6].

Superare l’effetto yo-yo con i farmaci per la perdita di peso

La dottoressa Priya Sumithran, dell’Università di Melbourne (AUS), ha spiegato che, sebbene gli interventi sullo stile di vita siano una misura importante per le persone in sovrappeso, la modifica dello stile di vita da sola spesso non porta a una perdita di peso sostenibile a lungo termine, ma provoca invece un effetto yoyo [2]. La chirurgia bariatrica (ad esempio, il bypass gastrico) è un modo efficace per perdere peso in modo permanente su larga scala. Tuttavia, gli ostacoli sono grandi, in primo luogo perché questa operazione è disponibile solo per coloro che hanno un IMC >35 kg/m2 e in secondo luogo perché sono pochi i pazienti che desiderano un intervento così invasivo. I farmaci sono una gradita alternativa per ottenere una riduzione del peso corporeo e quindi un miglioramento generale della salute con mezzi farmacoterapeutici. L’ideale è combinarle con misure di stile di vita nell’ambito dell’alimentazione e dell’esercizio fisico.

Il semaglutide fa scendere i chili e migliora i livelli di HbA1c

Nello studio STEP-2 in doppio cieco pubblicato su Lancet, il semaglutide in forma sottocutanea è stato confrontato con il placebo, in ogni caso in combinazione con un programma di stile di vita [5]. Sono stati inclusi gli adulti con un indice di massa corporea (BMI) di almeno 27 kg/m2 e un livello di HbA1c del 7-10% (53-86 mmol/mol) che avevano ricevuto una diagnosi di diabete di tipo 2 almeno 180 giorni prima dello screening. L’età media dei partecipanti allo studio al basale era di 55 anni, il peso corporeo medio era di 99,8 kg e la durata media del diabete era di 8,0 anni. Dopo la fase di studio di 68 settimane, il 68,8% dei pazienti trattati con semaglutide 2,4 mg (n=388) ha ottenuto una riduzione del peso di almeno il 5%, mentre questa percentuale era solo del 28,5% nel gruppo placebo (n=376). Questa differenza si è rivelata statisticamente molto significativa. Tuttavia, è particolarmente degno di nota il fatto che nel gruppo semaglutide, una percentuale del 45,6% ha ottenuto una riduzione del peso di almeno il 10% (Fig. 1), che si è correlata a eccellenti valori di HbA1c. Il dottor Sumithran ha sottolineato la rilevanza di questa scoperta: “Nel diabete di tipo 2, la remissione è un obiettivo raggiungibile per molti pazienti, soprattutto se ottengono una perdita di peso sostenuta del 10% o più”. Con semaglutide 2,4 mg, rispetto al placebo e a semaglutide 1,0 mg, un maggior numero di pazienti ha raggiunto un’HbA1c<7,0% e una perdita di peso ≥10%, oltre a ridurre l’uso di farmaci anti-iperglicemici [7]. La perdita di peso ottenuta con semaglutide 2,4 mg è stata accompagnata da miglioramenti significativi della resistenza all’insulina e della funzione delle cellule β, due meccanismi chiave nella fisiopatologia del diabete di tipo 2 [7].

Congresso: Riunione annuale EASD 30.9.2021

Letteratura:

1. Swissmedicinfo: www.swissmedicinfo.ch, ultimo accesso 08.12.2021
2. Sumithran P: Sfruttare gli interventi di perdita di peso per il trattamento del diabete di tipo 2. Dr. Priya Sumithran, conferenza stampa del simposio EASD-Lancet, 30.09.2021
3. Blüher M: Il solo controllo delle calorie è spesso insufficiente nell’obesità. Info Diabetol 2021; 15(5): 34-41.
4. Wilding JPH, et al: Gruppo di studio STEP 1. Semaglutide una volta alla settimana negli adulti con sovrappeso o obesità. N Engl J Med 2021; 384(11): 989.
5. Davies M, et al: STEP 2 Study Group Semaglutide 2-4 mg una volta alla settimana in adulti con sovrappeso o obesità e diabete di tipo 2 (STEP 2): uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, a doppia manica, controllato con placebo. Lancet 2021; 397(10278): 971-984.
6. Lau J, et al: Scoperta dell’analogo del glucagone peptide-1 (GLP-1) una volta alla settimana, semaglutide. J Med Chem 2015; 58: 7370-7380.
7. Pedersen SD, et al.: Effetto di semaglutide 2,4 mg sul metabolismo del glucosio e sul peso corporeo in adulti con sovrappeso o obesità e diabete di tipo 2 nello studio STEP 2. OP 04 Agonismo del recettore GLP-1: dose più elevata, terapia combinata o entrambe? 57° Meeting annuale EASD dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete. Diabetologia 2021, 64, 1-380.

PRATICA GP 2022; 17(1): 18-19