Esistono fino a sei isoforme di SGLT, di cui la SGLT2 è stata oggetto di particolare attenzione negli ultimi anni, a causa della sua importanza nel diabete mellito di tipo 2. Gli inibitori SGLT2 abbassano i livelli di glucosio nel sangue, ma permettono anche di controllare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione e hanno un effetto positivo sul sistema cardiovascolare.
Gli inibitori SGLT2 (SGLT2i) inibiscono la funzione di SGLT2, impedendo l’assorbimento del glucosio e permettendone l’escrezione nelle urine. Sebbene gli inibitori SGLT2 non siano farmaci di prima linea, vengono utilizzati in combinazione con altri principi attivi per controllare l’iperglicemia nelle persone con diabete mellito. Hanno anche l’effetto collaterale di abbassare la pressione sanguigna indipendentemente dai livelli di glucosio nel sangue. Priscilla Ahwin e Diana Martinez del Dipartimento di Scienze Biomediche, Cooper Medical School della Rowan University di Camden, USA, hanno analizzato la funzione degli inibitori SGLT2 in un articolo di revisione, compresa l’importanza del recettore SGLT2 per la regolazione della glicemia e della pressione sanguigna [1].
L’SGLT2 si trova nel tubulo prossimale iniziale del nefrone. Quando il corpo inizia a produrre il filtrato, che alla fine diventa urina escreibile, il ruolo di SGLT2 nel nefrone è quello di riassorbire il glucosio dal filtrato. Oltre il 90% del glucosio riassorbito dal filtrato è rappresentato da SGLT2, il restante 10% da SGLT1. Inoltre, SGLT2 ha anche un effetto sulla pressione sanguigna, in quanto SGLT2i non solo controlla i livelli glicemici, ma ha anche un effetto secondario sulla pressione sanguigna. Inoltre, SGLT2 non si trova solo nel rene, ma anche nel sistema nervoso centrale. I recettori SGLT2 potrebbero esercitare effetti cardioprotettivi attraverso meccanismi del sistema nervoso centrale, influenzando le aree coinvolte nella regolazione cardiorespiratoria.
Gli SGLT2i portano all’escrezione di glucosio
Uno dei maggiori rischi per i pazienti diabetici è l’iperglicemia e le sue conseguenze. Il rene è un importante regolatore dell’omeostasi del glucosio nel sangue e questo processo dipende in larga misura dal SGLT2. Quando i prodotti di scarto si accumulano nel rene, si mescolano con sostanze utili come il glucosio. Il rene ha il compito di filtrare il glucosio e di espellere i prodotti di scarto nell’urina. L’SGLT2 funziona in un processo a due fasi, in cui il glucosio e il sodio entrano nel corpo cellulare attraverso il trasportatore SGLT2. L’accumulo di glucosio nella cellula porta alla sua uscita nel plasma attraverso il trasportatore di glucosio 2 (GLUT2), e l’ATPasi sodio-potassio mantiene la concentrazione di sodio pompando il sodio nel plasma. In un modello animale con primati, tofogliflozin e florizina, inibitori competitivi di SGLT2, hanno portato all’escrezione di glucosio attraverso le urine.
Gli SGLT2i sono una nuova classe di farmaci antidiabetici che causano glucosuria inibendo l’assorbimento del glucosio nel tubulo prossimale del nefrone. Dopo l’introduzione di un inibitore SGLT2, il trasporto mediato da SGLT1 aumenta come misura compensatoria per la glucosuria. Tuttavia, l’inibizione di SGLT2 attenua l’iperglicemia e aumenta il glucosio nelle urine. Invece, viaggia attraverso il nefrone, viene escreto nelle urine e successivamente abbassa la glicemia. Gli studi hanno dimostrato che l’SGLT2i non solo abbassa il glucosio nel sangue, ma anche la pressione sanguigna nelle persone con ipertensione. Il meccanismo con cui si abbassa la pressione sanguigna non è ancora del tutto chiaro, ma è possibile che la diuresi osmotica e natriuretica riduca il volume plasmatico circolante, che alla fine porta a una riduzione della pressione sanguigna, scrivono Ahwin e Martinez. Inoltre, l’SGLT2 può influenzare il sistema nervoso simpatico.
Uno studio di Seman et al. ha dimostrato che l’SGLT2i empagliflozin provoca una glicosuria dose-dipendente nei maschi sani, senza indurre ipoglicemia [2]. Allo stesso modo, uno studio di fase 1 con il farmaco ha mostrato che un aumento della dose ha portato a una maggiore escrezione cumulativa di glucosio. Una singola dose di empagliflozin può determinare un’escrezione urinaria di glucosio da 46,3 a 89,8 g nelle 24 ore, rispetto a 5,84 g con il placebo. In definitiva, il trattamento con empagliflozin ha stimolato l’escrezione di glucosio nelle urine, determinando una riduzione acuta dei livelli di glucosio nel sangue e una riduzione cronica dell’HbA1c.
Empagliflozin ha provocato una riduzione clinicamente rilevante della pressione sanguigna
In un altro studio, empagliflozin si è dimostrato efficace nei pazienti con diabete e pressione alta coesistenti [3]. Sono state reclutate persone con ipertensione e diabete di tipo 2; un gruppo ha ricevuto empagliflozin o placebo per 12 settimane. I risultati hanno mostrato che empagliflozin 10 mg ha abbassato la pressione sanguigna di 3,44 mmHg, mentre empagliflozin 25 mg ha abbassato la pressione sanguigna di 4,16 mmHg. In linea con questo studio, Ferdinand et al. hanno condotto uno studio in cui i pazienti che assumevano empagliflozin rispetto al placebo hanno mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale delle 24 ore alla settimana 24 [4]. Inoltre, l’effetto era paragonabile a quello delle monoterapie antipertensive convenzionali. Tuttavia, gli effetti cardiorenali degli SGLT2i sembrano variare in base all’etnia: Uno studio di Kunutsor et al. ha rilevato che i pazienti asiatici e bianchi con T2DM che assumevano SGLT2i avevano un rischio inferiore di eventi cardiovascolari gravi e un rischio inferiore di nefropatia [5]. Tuttavia, non sono state osservate differenze regionali nell’efficacia di SGLT2i.
La comparsa degli inibitori SGLT2 dimostra che SGLT2 regola in modo specifico i livelli di glucosio nel sangue riassorbendo il glucosio attraverso il tubulo prossimale precoce, concludono gli autori. Oltre a ridurre i livelli di glucosio nel sangue, SGLT2i ha anche abbassato la pressione sanguigna nei diabetici con ipertensione e ha mostrato effetti positivi sul rischio cardiovascolare.
Letteratura:
- Ahwin P, Martinez D.: Il rapporto tra SGLT2 e la regolazione della pressione arteriosa sistemica. Hypertens Res 2024; 47: 2094-2103; doi: 10.1038/s41440-024-01723-6.
- Seman L, et al: Empagliflozin (BI 10773), un inibitore SGLT2 potente e selettivo, induce una glucosuria dose-dipendente in soggetti sani. Clin Pharm Drug Dev 2013; 2: 152-161.
- Tikkanen I, et al: Ruolo potenziale degli inibitori del cotrasportatore 2 di sodio e glucosio nel trattamento dell’ipertensione. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016; 25: 81-86.
- Ferdinand KC, et al: Effetti anti-iperglicemici e sulla pressione sanguigna di Empagliflozin in pazienti neri con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione. Circolazione 2019; 139: 2098-2109.
- Kunutsor SK, et al: Differenze razziali, etniche e regionali nell’effetto degli inibitori del co-trasportatore 2 del sodio-glucosio e degli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone sugli esiti cardiovascolari e renali: una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi sugli esiti cardiovascolari. J R Soc Med 2023; doi: 10.1177/01410768231198442.
InFo DIABETOLOGIE & ENDOKRINOLOGIE 2024; 1(3): 21
