Gli obiettivi principali sono la riduzione del dolore e la conservazione funzionale

Quando si trattano le metastasi ossee, è necessaria una discussione interdisciplinare per garantire un regime terapeutico multimodale ottimale e quindi il miglior risultato possibile per il paziente. La radioterapia è considerata il trattamento di scelta per le metastasi ossee non complicate. Sono possibili diversi regimi terapeutici. Una frattura patologica deve essere trattata per via osteosintetica prima dell’irradiazione. La diagnosi precoce (terapia entro 24-48 ore dall’inizio dei sintomi) e la sensibilità alle radiazioni del tumore sono determinanti per il miglior successo possibile della terapia nella compressione del midollo spinale.

Le metastasi ossee sono la causa più comune di dolore nei pazienti affetti da tumore [1]. Oltre al dolore, le metastasi ossee possono causare altri sintomi come ipercalcemia, fratture patologiche e compressione del midollo spinale. La comparsa di metastasi ossee è la prova che la malattia tumorale è in fase di generalizzazione. L’obiettivo del trattamento è quindi palliativo, a prescindere dai risultati a lungo termine, talvolta molto buoni, delle metastasi solitarie del carcinoma a cellule tiroidee o renali.

Obiettivi e opzioni della terapia

Le metastasi ossee si verificano più frequentemente nel carcinoma mammario, prostatico, polmonare e a cellule renali [2]. Gli obiettivi terapeutici sono la riduzione del dolore, la conservazione della funzione (prevenzione delle fratture e/o della compressione mielica), il ripristino della funzione (stabilizzazione delle fratture verificatesi e/o eliminazione della compressione mielica) e la prevenzione della recidiva delle metastasi locali. Esistono diverse opzioni per il trattamento delle metastasi ossee: terapia conservativa con radiazioni locali, terapia sistemica (chemioterapia), terapia ormonale e, se necessario, embolizzazione dei vasi tumorali, nonché terapia chirurgica.

Metastasi ossee non complicate

Le metastasi dolorose senza frattura (imminente) o senza compressione del midollo spinale nel caso di metastasi spinali sono definite metastasi ossee non complicate (Fig. 1). Gli studi controllati randomizzati disponibili mostrano un sollievo parziale o completo dal dolore dopo la radioterapia, dopo circa tre-otto giorni, in oltre l’80% dei pazienti. In almeno il 50% dei pazienti, questo sollievo dal dolore dura per sei mesi o più, e un buon terzo dei pazienti irradiati diventa privo di dolore [3]. Una conferenza di consenso internazionale ha definito gli standard per la risposta parziale delle metastasi ossee dolorose alla radioterapia [4]. Un miglioramento di due punti su una scala analogica a 10 punti senza intensificazione dei farmaci antidolorifici e una riduzione del fabbisogno di analgesici del 25% senza un aumento del dolore sono classificati come risposta parziale.

Durante la radioterapia, può verificarsi un aumento temporaneo del dolore. La frequenza di questo fenomeno, noto come “riacutizzazione del dolore”, è compresa tra il 14 e il 44% e può essere ridotta in modo significativo dalla somministrazione profilattica di desametasone [5–7]. Gli studi hanno dimostrato che dopo la somministrazione di 8 mg di desametasone prima dell’irradiazione con 1× 8 Gy, si è verificata una “riacutizzazione del dolore” solo nel 3% dei pazienti [6].
 

Diversi regimi di irradiazione

Negli studi randomizzati, i seguenti quattro regimi di irradiazione sono stati confrontati tra loro per quanto riguarda la risposta, la completa libertà dal dolore, il rinnovo dell’irradiazione in caso di recidiva del dolore e le fratture patologiche nel decorso successivo:

1. Una singola frazione di irradiazione (irradiazione a tempo singolo)
2. Irradiazione a tempo singolo e frazionata a tempo ridotto con un massimo di sei frazioni
3. Irradiazione una tantum e a lungo termine (10× 3 Gy in due settimane )
4. Irradiazione frazionata a breve e a lungo termine

Ipotizzando un’applicazione singola di 8 Gy, il grado e la durata del sollievo dal dolore negli studi non sono correlati in modo significativo al regime di irradiazione utilizzato (dose singola o somministrazione frazionata) [3]. Tuttavia, i dati mostrano un tasso significativamente maggiore di ritrattamento successivo dopo l’irradiazione singola rispetto a un regime frazionato [3]. La reirradiazione dopo un’unica irradiazione è considerata efficace, sicura e con pochi effetti collaterali [8,9]. Non è stata descritta una tossicità acuta di grado 3 al momento della re-irradiazione. I tassi di risposta dopo la re-irradiazione sono simili a quelli dopo l’irradiazione primaria, con tassi di risposta fino all’87% [8,9]. Se è necessaria una re-irradiazione dopo l’irradiazione frazionata con una dose totale più elevata, si deve prendere in considerazione l’uso di tecniche speciali, come quelle ad alta precisione, se necessario, per risparmiare meglio i tessuti sani ed evitare il danno radiogeno tardivo. Queste tecniche possono essere utilizzate nell’area della colonna vertebrale. Un significativo sollievo dal dolore è stato ottenuto nell’81-100% dei casi [10–13].

Fratture patologiche dopo la radioterapia

Per quanto riguarda il tasso di fratture patologiche dopo la radioterapia, negli studi e nelle meta-analisi più recenti non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra la radioterapia a tempo singolo e quella frazionata. Uno studio ha mostrato un aumento più significativo della densità ossea dopo 10× 3 Gy che dopo 1× 8 Gy [14]. Per quanto riguarda il tasso di fratture, la differenza assoluta tra i diversi regimi è stata ridotta dall’uso di bifosfonati. Negli studi randomizzati, i bifosfonati hanno portato a una riduzione significativa degli eventi correlati allo scheletro, comprese le fratture [15–17].

Metastasi ossee complicate

Si parla di metastasi ossee complicate se, oltre alla sintomatologia dolorosa, si verificano complicazioni gravi come una frattura patologica o una compressione midollare metastatica. Una frattura patologica deve essere trattata innanzitutto con l’osteosintesi (Fig. 2) . Poiché l’intervento chirurgico non porta alla distruzione completa del tessuto tumorale, la radioterapia post-operatoria è necessaria per prevenire la recidiva e l’allentamento e la dislocazione del materiale osteosintetico.
 

Oltre al sollievo dal dolore, l’obiettivo principale dell’irradiazione post-operatoria è la remineralizzazione dell’osso fratturato (Fig. 3). Dopo un’irradiazione una tantum, la remineralizzazione è solitamente insufficiente [14]. Pertanto, in caso di frattura patologica, è necessario eseguire un regime a lungo termine (per lo più 10× 3 Gy in una quindicina di giorni) [14,18]. Tuttavia, ci si può aspettare una remineralizzazione rilevante solo mesi dopo la radioterapia. Pertanto, per i pazienti con una prognosi limitata di sopravvivenza, può essere presa in considerazione l’irradiazione una tantum.
 

Radioterapia per la compressione del midollo spinale

Nella radioterapia per la compressione metastatica del midollo spinale, l’irradiazione a tempo singolo con 1× 8 Gy, l’irradiazione frazionata a breve termine con 5× 4 Gy e i regimi a lungo termine come 10× 3 Gy, 15× 2 Gy o 20 x 2 Gy sono comparabili in termini di effetto sulla funzione motoria (Fig. 4) [19]. I tassi di risposta in termini di miglioramento della funzione motoria o di prevenzione della progressione neurologica sono circa l’85%. Tuttavia, la recidiva all’interno del campo di irradiazione è significativamente più frequente dopo l’irradiazione a tempo singolo o frazionata a breve termine rispetto all’irradiazione con un regime a lungo termine [20,21]. Pertanto, i pazienti con una prognosi di sopravvivenza migliore dovrebbero ricevere un’irradiazione a lungo termine con, ad esempio, 10×  3 Gy.

La diagnosi precoce (terapia entro 24-48 ore dalla comparsa dei sintomi) e la sensibilità alle radiazioni del tumore sono determinanti per il miglior successo possibile della terapia. L’intervento iniziale consiste in un’applicazione endovenosa di steroidi ad alto dosaggio [22] In ogni caso, è necessario consultare un neurochirurgo, perché interventi chirurgici come la laminectomia possono portare rapidamente all’effetto della decompressione. Lo stesso vale per le fratture del corpo vertebrale: il paziente deve essere presentato al neurochirurgo per un eventuale intervento di stabilizzazione. L’indicazione all’intervento chirurgico si basa su alcuni criteri di inclusione ed esclusione. Anche in questo caso, la chirurgia non sostituisce la radioterapia (dopo la guarigione della ferita).

La premessa è quella di iniziare la terapia il più rapidamente possibile: in questo caso, viene offerta la possibilità di simulare direttamente il campo di radiazioni e la terapia mediante la disposizione del campo ap/pa, in modo da garantire una terapia tumorale sufficiente senza perdite di tempo. In caso di re-irradiazioni o di localizzazioni tumorali che rendono indispensabile risparmiare i tessuti sani, viene elaborato un piano di irradiazione tridimensionale sulla base della TAC di pianificazione; l’irradiazione viene effettuata in base alla disposizione del campo individuale, con un apporto di dose ottimale al tumore e il miglior risparmio possibile dei tessuti sani.

Per guadagnare tempo in caso di emergenza (ad esempio, paraplegia acuta), la terapia può essere iniziata con la disposizione del campo ap/pa e proseguita con il piano 3D. La terapia con desametasone viene proseguita anche durante la radioterapia, per evitare il gonfiore radiogeno dei tessuti e i sintomi di compressione associati.

Conclusione

Quando si trattano le metastasi ossee, è necessaria una discussione interdisciplinare per garantire un regime terapeutico multimodale ottimale e quindi il miglior risultato possibile per il paziente. La radioterapia è considerata il trattamento di scelta per le metastasi ossee non complicate: si possono utilizzare diversi schemi di frazionamento, il controllo del dolore è molto buono con un basso tasso di effetti collaterali, si può eseguire un nuovo trattamento nello stesso sito e, anche nella colonna vertebrale, la reirradiazione è possibile al massimo con tecniche speciali.

Letteratura:

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2. Modaressi K, et al: Metastasi ossee – chiarimenti e terapia; Schweiz Med Forum 2013; 13(29-30); 571-579.
3. Linea guida S3 sul cancro alla prostata; versione 2.0; 1° aggiornamento 09/2011.
4. Chow E, Wu JS, Hoskin P, et al: Consenso internazionale sugli endpoint della radioterapia palliativa per i futuri studi clinici nelle metastasi ossee. Radiother Oncol 2002; 64: 275-280.
5. Chow E, Ling A, Davis L, et al: Riacutizzazione del dolore dopo la radioterapia a fasci esterni e cambiamento significativo nei punteggi del dolore nel trattamento delle metastasi ossee. Radiother Oncol 2005; 75 :64-69.
6. Chow E, Loblaw A, Harris K, et al: Desametasone per la profilassi del dolore indotto dalle radiazioni dopo la radioterapia palliativa per le metastasi ossee – uno studio pilota. Support Care Cancer 2008; 15 :643-647.
7. Foro Arnalot P, Fontanals AV, Galceran JC, et al: Studio clinico randomizzato con due regimi di radioterapia palliativa nelle metastasi ossee dolorose: 30 Gy in 10 frazioni rispetto a 8 Gy in frazione singola. Radiother Oncol 2008; 89: 150-155.
8. Katagiri H, Takahashi M, Wakai K, et al: Fattori prognostici e un sistema di punteggio per i pazienti con metastasi scheletriche. J Bone Joint Surg Br 2005; 87: 698-703.
9. Mithal N, Needham P, Hoskin P: Ritiro con radioterapia per le metastasi ossee dolorose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 1011-1014.
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11. Milker-Zabel S, Zabel A, Thilmann C, et al: Risultati clinici del ritrattamento delle metastasi ossee vertebrali con la radioterapia conformazionale stereotassica e la radioterapia a intensità modulata. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 162-167.
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15. Jeremic B, Shibamoto Y, Igrutinovic I: re-irradiazione singola di 4 Gy per le metastasi ossee dolorose dopo la radioterapia a frazione singola. Radiother Oncol 1999; 52: 123-127.
16. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al: Acido zoledronico rispetto al placebo nel trattamento delle metastasi scheletriche nei pazienti con carcinoma polmonare e altri tumori solidi: uno studio di fase II, in doppio cieco, randomizzato – The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 3150-3157.
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InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(3-4): 10-13