Gli studi più importanti in sintesi

Come di consueto, al congresso di quest’anno della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), gli studi con il maggiore impatto sulla pratica quotidiana di sono stati presentati in tre cosiddetti Simposi Presidenziali. Abbiamo esaminato da vicino le undici opere presentate e le abbiamo riassunte per lei – in modo breve e chiaro.

Oltre a quattro studi di fase III sugli inibitori del checkpoint nel carcinoma cervicale, nel melanoma, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e nell’adenocarcinoma dello stomaco, al Congresso ESMO di quest’anno sono stati presentati anche due studi sull’uso di abiraterone nel carcinoma prostatico e sull’immunità COVID-19 nei pazienti oncologici. Pratica che cambia classificato (Tab.1). Inoltre, i due principi attivi trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e adagrasib, che non sono ancora stati approvati in Svizzera, sono stati caratterizzati in modo più dettagliato – con risultati promettenti nel carcinoma mammario HER2+ e nel carcinoma colorettale. Come rarità assoluta, il feocromocitoma è entrato nel terzo Simposio Presidenziale: per la prima volta, è stato possibile confermare l’efficacia della terapia sistemica dei casi avanzati.

Immunoterapia in aumento

La valutazione di ben quattro studi sugli inibitori del checkpoint come estremamente rilevanti dal punto di vista clinico continua la tendenza degli ultimi anni. Pembrolizumab, atezolizumab e altri stanno entrando in linee di trattamento sempre più precoci per un’ampia varietà di entità. Nello studio Keynote 826 è stato ottenuto un chiaro beneficio in termini di PFS e OS aggiungendo pembrolizumab alla chemioterapia nel trattamento di prima linea del carcinoma cervicale persistente, ricorrente o metastatico – indipendentemente dall’espressione di PD-L1 [1]. L’aggiunta di nivolumab alla chemioterapia di prima linea nell’adenocarcinoma avanzato o metastatico dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea e dell’esofago si è rivelata altrettanto promettente [2]. La doppia immunoterapia con nivolumab più ipilimumab non ha avuto successo in questo contesto rispetto alla chemioterapia standard. Al massimo, questo sembra portare un beneficio clinico nei tumori con elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) – con una tossicità significativamente maggiore.

L’uso adiuvante di pembrolizumab nel melanoma maligno in stadio II è stato discusso anche durante i Simposi Presidenziali [3]. Questo è già approvato oggi nello stadio III e ora è stato testato nei tumori meno avanzati [4]. Sebbene il rischio relativo di recidiva sia stato ridotto del 35% nei pazienti ad alto rischio di stadio IIB e IIC, è necessario effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. In particolare, si deve considerare la tossicità della terapia anti-PD-L1, poiché oggi esistono opzioni curative per gli stadi III e IV. Secondo i dati attuali, per prevenire la recidiva, 14 pazienti in stadio II necessitano di un trattamento adiuvante con pembrolizumab, di cui circa uno su sei sviluppa reazioni avverse di grado 3 o 4. Resta da vedere se, alla luce di queste circostanze, seguirà un’estensione della licenza.

Al contrario, la posizione di partenza nella situazione adiuvante è più chiara per il NSCLC di stadio IB a IIIA – almeno con un’elevata espressione di PD-L1. In questo caso, la somministrazione di atezolizumab dopo la chemioterapia adiuvante sembra essere chiaramente superiore alla somministrazione di placebo, tenendo conto anche dei potenziali effetti collaterali [5]. La terapia sequenziale con chemioterapia adiuvante e immunoterapia dopo l’intervento chirurgico potrebbe presto cambiare la pratica clinica e, auspicabilmente, la prognosi, perché attualmente circa il 60% dei pazienti con NSCLC in stadio I-III ha una ricaduta. Se, come ci si aspetta, l’approvazione sarà limitata ai casi con espressione di PD-L1 ≥50%, circa il 12% dei pazienti NSCLC sottoposti a chirurgia potrebbe beneficiare della nuova terapia.

Nuovi standard nel cancro alla prostata

Al congresso ESMO di quest’anno, l’attenzione era chiaramente rivolta all’abiraterone per il cancro alla prostata. Da un lato, è stato testato nel trattamento del carcinoma prostatico non metastatico ad alto rischio, dall’altro nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile de novo (mCSPC). Sia nel mCSPC non metastatico che in quello di prima linea, l’aggiunta di abiraterone alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) ha rallentato la progressione della malattia e migliorato la sopravvivenza globale [6,7]. La strada è quindi spianata per una maggiore diffusione di questa sostanza nella terapia di prima linea dei casi metastatici e negli stadi più precoci della malattia. alkflasf alk falsfalf alsalfm.

Un ospite con valore di rarità: Il feocromocitoma

Quest’anno, per la prima volta, il beneficio della terapia sistemica per il feocromocitoma/paraganglioma in fase avanzata è stato confermato in uno studio randomizzato – con relativo clamore [8]. Finora non esistono standard chiari per il trattamento di questo quadro clinico molto raro, con un’incidenza di <1/milione. Nello studio di fase II FIRSTMAPPP, l’inibitore della tirosin-chinasi sunitinib è stato confrontato con il placebo e ha dato risultati impressionanti. Il braccio sunitinib ha mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 8,9 mesi, rispetto ai 3,6 mesi del braccio placebo. Sulla base di questi dati, ora ci sarebbe un primo trattamento sistemico per i feocromocitomi/paragangliomi maligni avanzati con una tossicità accettabile. Solo l’approvazione è ancora in sospeso al momento.

Focus su nuovi principi attivi

Ai Simposi presidenziali sono stati presentati anche due studi con sostanze non ancora approvate in Svizzera. Da un lato, si trattava del coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab deruxtecan (T-DXd), convincente nella terapia di seconda linea del carcinoma mammario HER2+ metastatico, e dall’altro dell’inibitore KRASG12C adagrasib, che potrebbe essere utilizzato in futuro per il carcinoma colorettale mutato in KRASG12C.

Quest’ultimo agente si lega in modo irreversibile e selettivo a KRASG12C, bloccando l’enzima nella sua forma inattiva. Oltre a bloccare KRASG12C, questo comporta anche una maggiore efficacia dell’anticorpo anti-EGFR cetuximab. Questo perché è ridotto nei tumori KRASG12C-mutati, che rappresentano il 3-4% dei carcinomi colorettali. Per questo motivo, lo studio di fase I/II KRYSTAL-1 ha testato sia la somministrazione di adagrasib da solo nel tumore del colon-retto metastatico KRASG12C-mutato, dopo il fallimento della terapia standard, sia la terapia di combinazione con adagrasib e cetuximab [9]. La nuova sostanza si è rivelata una monoterapia ben tollerata con un’attività promettente. Questo potrebbe essere ulteriormente aumentato dall’aggiunta di cetuximab. Il compito ora è quello di confermare questi primi dati. A tal fine, è attualmente in corso lo studio di fase III KRYSTAL-10, che testa l’uso di adagrasib più cetuximab in seconda linea nei pazienti con tumore del colon-retto mutato in KRASG12C.

A differenza di adagrasib, i dati su T-DXd sono già disponibili dallo studio di fase III DESTINY-Breast03 [10]. Questo confronto tra la monoterapia con T-DXd e l’ormai consolidato trattamento di seconda linea con trastuzumab emtansine (T-DM1) nel carcinoma mammario HER2+ metastatico. Come T-DM1, T-DXd è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro HER2 – ma con un linker modificato e un diverso agente citotossico presente in un rapporto più elevato rispetto all’anticorpo. Lo studio ha riportato risultati impressionanti in termini di PFS e OS, indipendentemente dalla terapia precedente e dalla localizzazione delle metastasi. Secondo gli esperti presenti al congresso ESMO, qui dovrebbe essere presto stabilito un nuovo standard di seconda linea – a condizione che venga concessa l’approvazione.

In anteprima: Corona

Alla luce dell’attuale situazione globale, durante i Simposi presidenziali [11,12] sono stati presentati anche due studi sull’immunità in seguito all’infezione o alla vaccinazione con SARS-CoV-2. Questi hanno dimostrato soprattutto una cosa: la vaccinazione con mRNA è sicura ed efficace per i pazienti con tumori solidi, indipendentemente dalla loro terapia oncologica. Fanno eccezione gli anticorpi anti-CD20, che indeboliscono la risposta immunitaria umorale, e gli inibitori del checkpoint, che compromettono la risposta immunitaria cellulare. A differenza dei pazienti con tumori solidi, quelli con malattie ematologiche sembrano reagire con una ridotta risposta immunitaria anticorpale e anche cellulare alle infezioni e/o alle vaccinazioni. Le varianti beta e delta del virus, in particolare, possono diventare più pericolose per questi pazienti rispetto alla popolazione sana.

Letteratura:

Colombo N, et al: Pembrolizumab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia per il carcinoma cervicale persistente, ricorrente o metastatico: studio di fase III KEYNOTE-826, randomizzato, in doppio cieco. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 1, abstract #LBA2_PR.
Janjigian YY, et al: Nivolumab (NIVO) più chemioterapia (chemio) o ipilimumab (IPI) vs chemio come trattamento di prima linea (1L) per il cancro gastrico avanzato/cancro della giunzione gastroesofagea/adenocarcinoma esofageo (GC/GEJC/EAC): Studio CheckMate 649. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 2, abstract #LBA7.
Luke JJ, et al: Pembrolizumab rispetto al placebo dopo la resezione completa del melanoma di stadio II ad alto rischio: risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III in doppio cieco KEYNOTE-716. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 1, abstract #LBA3_PR.
Informazioni sui medicinali di Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 14.10.2021).
Felip E, et al: IMpower010: Siti di recidiva e successiva terapia da uno studio di fase III di atezolizumab rispetto alla migliore cura di supporto dopo la chemioterapia adiuvante nel NSCLC di stadio IB-IIIA. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 3, abstract #LBA9.
Attard G, et al: Abiraterone acetato più prednisolone (AAP) con o senza enzalutamide (ENZ) aggiunto alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) rispetto alla sola ADT per gli uomini con tumore alla prostata (PCa) non metastatico (M0) ad alto rischio: Analisi combinata di due confronti nel protocollo della piattaforma STAMPEDE. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 2, abstract #LBA4_PR.
Fizazi K, et al: Uno studio di fase III con un disegno fattoriale 2×2 in uomini con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione de novo: sopravvivenza complessiva con abiraterone acetato più prednisone nel PEACE-1. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 2, Abstract #LBA5_PR.
Baudin E, et al: First International Randomized Study in Malignant Progressive Pheochromocytoma and Paragangliomas (FIRSTMAPPP): uno studio accademico in doppio cieco su sunitinib. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 3, abstract #5670_PR.
Weiss J, et al: KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) come monoterapia o in combinazione con cetuximab (Cetux) nei pazienti (Pts) con tumore del colon-retto (CRC) che presentano una mutazione KRASG12C. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 2, abstract #LBA6.
Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in pazienti (Pts) con carcinoma mammario metastatico HER2+ (mBC): Risultati dello studio randomizzato di fase III DESTINY-Breast03. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 1, abstract #LBA1.
Shepherd STC, et al: Immunità adattativa all’infezione SARS-CoV-2 e vaccinazione nei pazienti oncologici: lo studio CAPTURE. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 3, abstract #15570.
Oosting S, et al.: Vaccinazione contro il SARS-CoV-2 nei pazienti sottoposti a chemioterapia, immunoterapia o chemio-immunoterapia per tumori solidi. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 3, abstract #LBA8.