Gli studi più importanti in sintesi

Al meeting annuale dell’ASCO di quest’anno sono stati presentati alcuni studi interessanti sul carcinoma a cellule renali. Soprattutto per i tumori localizzati, la pratica clinica potrebbe cambiare nel prossimo futuro. Per la prima volta, gli inibitori del checkpoint sembrano essere un’opzione efficace per la terapia adiuvante. Ci sono anche nuove scoperte nel trattamento di prima e seconda linea del carcinoma a cellule renali avanzato.

Per anni, la ricerca ha esaminato potenziali terapie adiuvanti per il carcinoma a cellule renali, finora senza successo. Purtroppo, non è stato possibile ottenere alcun progresso utilizzando gli inibitori della tirosin-chinasi. Per esempio, ci sono diversi studi che hanno dimostrato un beneficio di sopravvivenza nullo o minimo del trattamento adiuvante con sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib – con una notevole tossicità [1–5]. Al meeting annuale dell’ASCO, Keynote-564 è stato il primo studio a presentare un promettente trattamento adiuvante dopo la nefrectomia. Questo potrebbe presto cambiare definitivamente la pratica clinica. Attualmente si raccomanda solo il follow-up del tumore dopo la nefrectomia, indipendentemente dalle dimensioni e dal grado del tumore. Tuttavia, è noto da tempo che questi fattori hanno un’influenza significativa sulla prognosi [6]. È quindi logico che soprattutto i pazienti del gruppo ad alto rischio – per esempio, quelli con tumori sarcomatoidi dedifferenziati o di grandi dimensioni – potrebbero beneficiare del trattamento adiuvante dopo la nefrectomia.

Terapia adiuvante: focus sugli inibitori del checkpoint

Mentre nel corso dell’ultimo decennio sono stati studiati soprattutto gli inibitori della tirosin-chinasi nel contesto adiuvante, l’attenzione è ora rivolta all’immunoterapia con inibitori del checkpoint. Attualmente sono in corso quattro studi che esaminano l’uso di pembrolizumab, atezolizumab e nivolumab come monoterapia o in combinazione con ipilimumab (tab. 1). Sebbene i criteri di inclusione fossero leggermente diversi per tutti gli studi, l’attenzione è sempre rivolta ai pazienti dei gruppi a rischio intermedio e alto. Una caratteristica speciale dello studio Keynote 564 e dello studio IMmotion010 è che possono essere inclusi anche i pazienti che hanno subito un intervento chirurgico metastatico riuscito entro il primo anno dalla diagnosi primaria.

I risultati iniziali di Keynote-564 sono stati presentati al meeting annuale dell’ASCO [7]. Nello studio di fase III, i pazienti inclusi hanno ricevuto pembrolizumab o placebo per un anno dopo la nefrectomia. Il follow-up mediano è stato di 24,1 mesi. Sia la sopravvivenza libera da malattia (DFS) che la sopravvivenza globale (OS) hanno mostrato vantaggi statisticamente significativi del trattamento adiuvante con pembrolizumab – nonostante il periodo di follow-up ancora relativamente breve. Pertanto, il tasso di DFS a 24 mesi è stato del 77,3%, rispetto al 68,1% del braccio di controllo (hazard ratio 0,68, p=0,001). Il tasso di OS a 24 mesi è stato del 96,6% nel gruppo di intervento e del 93,5% con il placebo (hazard ratio 0,54, p=0,0164). Questi effetti erano presenti e simili in tutti i sottogruppi. I pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a metastasectomia con successo sembravano trarre particolare beneficio dall’immunoterapia adiuvante. Non ci sono state sorprese per quanto riguarda la compatibilità. Come previsto dagli studi di monoterapia, gli effetti collaterali gravi si sono verificati in circa il 20% dei pazienti, che corrispondono allo spettro di effetti collaterali noti di pembrolizumab. Per valutare gli effetti reali del trattamento, restano da vedere i dati più maturi dello studio Keynote 564 e i risultati iniziali degli altri studi sull’immunoterapia. Tuttavia, dopo molti anni di insuccessi, potrebbe ora emergere un’opzione per la terapia adiuvante del carcinoma a cellule renali, soprattutto per i pazienti ad alto rischio.

Carcinoma a cellule renali avanzato: terapia di prima linea in transizione

Alla riunione annuale dell’ASCO sono stati presentati anche alcuni risultati nel campo della terapia di prima linea per il carcinoma a cellule renali avanzato. Con l’introduzione di varie terapie combinate di immunoterapici e inibitori della tirosin-chinasi, il trattamento è in evoluzione. Attualmente vengono consigliate diverse terapie a seconda del profilo di rischio (Tab. 2) [8]. Recentemente, è stato approvato anche l’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di terza generazione cabozantinib in combinazione con nivolumab per il trattamento di prima linea; questa opzione non è ancora contemplata nella linea guida. Esiste una buona base di dati anche per il trattamento con lenvatinib + pembrolizumab, sebbene l’approvazione sia ancora in attesa [9,10]. Attualmente, lenvatinib è approvato solo in Svizzera per la terapia di seconda linea dopo gli inibitori di VEGF [11].

Tra le diverse opzioni, l’attenzione si concentra attualmente sulla questione se le combinazioni TKI-immunoterapici (IO) possano tenere il passo anche a lungo termine con la combinazione IO-IO nivolumab/ipilimumab, per la quale esiste già un periodo di follow-up più lungo. Finora, i dati per le combinazioni nivolumab/ipilimumab, axitinib/pembrolizumab, cabozantinib/nivolumab e anche per la combinazione non ancora approvata lenvatinib/pembrolizumab mostrano risultati simili per quanto riguarda la sopravvivenza con un hazard ratio di circa 0,66 rispetto alla monoterapia con sunitinib [9,12–16]. Tuttavia, manca un follow-up a più lungo termine per le combinazioni IO-TKI. Uno è stato presentato per axitinib/pembrolizumab al meeting annuale ASCO di quest’anno [15]. I tassi di OS e PFS nei diversi momenti sono stati simili a quelli degli studi sulla combinazione IO-IO nivolumab/ipilimumab. Dopo 36 mesi, il tasso di PFS con entrambe le terapie era di circa il 30% [14,15]. Questa è certamente una buona notizia, ma restano da vedere ulteriori dati sulla durata della risposta. La conclusione è che il follow-up della combinazione TKI-IO axitinib/pembrolizumab mostra dati coerenti finora, senza nuovi problemi di sicurezza.

Inoltre, al meeting annuale dell’ASCO sono stati presentati i dati sulle nuove combinazioni TKI-IO lanvatinib/pembrolizumab e cabozantinib/nivolumab. Mentre questi sono chiaramente superiori alla sola terapia con sunitinib nei pazienti a rischio intermedio e alto, i pazienti con profili di rischio favorevoli hanno finora mostrato un significativo prolungamento della PFS, ma senza effetti sulla OS [10,17]. Questo potrebbe essere dovuto al periodo di follow-up relativamente breve, ma indica che il beneficio della strategia duale è potenzialmente maggiore nei gruppi a rischio intermedio e alto rispetto alla popolazione a basso rischio. Se le combinazioni con i TKI di terza generazione sostituiranno in futuro altre combinazioni TKI-IO – ad esempio quelle con axitinib – rimane al momento una questione aperta.

Notizie dalla seconda linea

Dopo il fallimento della terapia di prima linea, mancano ancora raccomandazioni solide nel carcinoma a cellule renali, soprattutto se sono stati utilizzati immunoterapici nella prima linea di trattamento (Fig. 1) [18]. Finora esistono tre studi prospettici in questo contesto, tutti a braccio singolo. Mentre è stata osservata una PFS mediana di 8,8 mesi con il trattamento con axitinib, questa è stata di 7,4 mesi con la terapia con pazopanib e di 6,8 mesi con la somministrazione di sunitinib [19-21]. Lo studio CANTATA, presentato al meeting annuale dell’ASCO, ha analizzato l’efficacia di cabozantinib/telaglenastat in seconda linea e ha confrontato questa terapia combinata con cabozantinib/placebo [22]. Sebbene l’aggiunta di telaglenastat non abbia apportato alcun beneficio, cabozantinib si è rivelato un candidato promettente per la terapia di seconda linea del carcinoma a cellule renali avanzato. Pertanto, la PFS mediana nel braccio di controllo è stata di 9,3 mesi, con un tasso di risposta obiettiva di circa il 30%.

Congresso: Riunione annuale ASCO

Letteratura:

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Eisen TQG, et al: Risultati dell’analisi di efficacia primaria dello studio SORCE (RE05): Sorafenib adiuvante per il carcinoma a cellule renali a rischio intermedio o alto di recidiva: uno studio internazionale, randomizzato e in doppio cieco di fase III condotto dal CTU MRC dell’UCL. Congresso ESMO 2019, Proffered Paper 2 – Tumori genitourinari, non prostatici, Abstract #2483.
Motzer RJ, et al: Studio randomizzato di fase III di Pazopanib adiuvante rispetto al placebo dopo la nefrectomia nei pazienti con carcinoma a cellule renali localizzato o localmente avanzato. J Clin Oncol. 2017; 35(35): 3916-3923.
Haas NB, et al: Sunitinib o sorafenib adiuvante per il carcinoma a cellule renali ad alto rischio, non metastatico (ECOG-ACRIN E2805): studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet. 2016; 387(10032): 2008-2016.
Gross-Goupil M, et al: Axitinib vs placebo nei pazienti ad alto rischio di carcinoma a cellule renali (RCC) ricorrente: Risultati dello studio ATLAS. Congresso ESMO 2018, Sessione di relazioni offerte – Tumori genitourinari, non della prostata, abstract #1286.
Gettman MT, et al: Stabilizzazione patologica del carcinoma a cellule renali: significato della classificazione del tumore con il sistema di stadiazione TNM del 1997. Cancro. 2001; 91(2): 354-361.
Choueiri TK, et al: Pembrolizumab versus placebo come terapia adiuvante post-nefrectomia per i pazienti con carcinoma a cellule renali: studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III KEYNOTE-564. Riunione annuale ASCO 2021, abstract #LBA5.
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