Nel contesto del diabete di tipo 2 (T2D), diffuso a livello globale, e della malattia cardiovascolare associata, i risultati dello studio SUSTAIN-6 si aggiungono all’evidenza accumulata di una robusta riduzione del rischio cardiovascolare con il trattamento con gli agonisti del recettore del glucagone like peptide-1 (GLP-1RA).
I GLP-1RA con comprovati benefici cardiovascolari (CV) sono raccomandati nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia CV aterosclerotica (ASCVD) o ad alto rischio [2,3]. Questo è stato guidato in parte dallo studio SUSTAIN-6, che ha valutato gli esiti cardiovascolari e altri esiti a lungo termine con semaglutide nei pazienti con T2D, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato la sicurezza cardiovascolare di semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana a due dosi (0,5 e 1,0 mg) rispetto al placebo, studio controllato con placebo che ha valutato la sicurezza cardiovascolare di semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana a due dosi (0,5 e 1,0 mg) rispetto al placebo (dosi corrispondenti al volume) in 3297 pazienti con T2D con o ad alto rischio di malattia cardiovascolare [4]. Nelle analisi in cui le dosi sono state raggruppate come pianificato in modo prospettico, semaglutide ha ridotto il rischio dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico (MI) non fatale o ictus non fatale, e l’endpoint esplorativo di rivascolarizzazione coronarica o periferica [4]. In uno studio pubblicato di recente, i dati di SUSTAIN-6 sono stati utilizzati per indagare l’effetto di semaglutide rispetto al placebo su endpoint compositi specifici della malattia coronarica in analisi esplorative post-hoc [1].
Analisi post hoc in pool di semaglutide rispetto al placebo
I pazienti inclusi nello studio SUSTAIN-6 avevano la T2D e, se di età ≥50 anni, avevano una malattia cardiovascolare prevalente (definita come precedente malattia cardiovascolare, cerebrovascolare o vascolare periferica), insufficienza cardiaca cronica o malattia renale cronica. Se l’età era ≥60 anni, i pazienti dovevano avere ≥1 fattore di rischio CV, come microalbuminuria o proteinuria persistente, ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra, disfunzione sistolica o diastolica del ventricolo sinistro, o un indice caviglia-bracciale <0,9. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 0,5 o 1,0 mg di semaglutide una volta alla settimana per via sottocutanea o placebo, con o senza terapia di fondo per la riduzione del glucosio. Nelle analisi post-hoc, tutti i pazienti che hanno ricevuto semaglutide sono stati raggruppati e confrontati con tutti i pazienti che hanno ricevuto placebo, come nel caso dell’analisi prospettica dell’esito primario. L’endpoint coronarico principale era un composito di tempo al primo infarto miocardico fatale/non fatale o alla rivascolarizzazione coronarica, definita come innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) o intervento coronarico percutaneo (PCI). L’esito coronarico esteso era un composito dell’esito coronarico principale o del tempo al primo ricovero per angina instabile. Sono state eseguite analisi di sottogruppo per i pazienti con e senza precedente infarto miocardico e/o rivascolarizzazione coronarica al basale. Il tempo al primo evento durante lo studio è stato analizzato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox stratificato. Lo stimatore Ghosh-Lin è stato utilizzato per le analisi secondarie del tempo al primo evento e agli eventi ricorrenti durante lo studio, con la morte per tutte le cause come rischio concorrente [5]. Sono riportati anche la percentuale di pazienti con primi eventi e il tasso di eventi per primi e ricorrenti alla fine dello studio. I valori P inferiori a 0,05 sono stati considerati significativi. Non sono stati effettuati aggiustamenti per la molteplicità.
Un totale di 3297 pazienti è stato incluso nelle presenti analisi: 1648 nel gruppo semaglutide e 1649 nel gruppo placebo (la stessa popolazione delle analisi originali) [4]. Il tempo di follow-up mediano è stato di 2,1 anni [4]. Per le analisi post-hoc, le caratteristiche principali della coorte includevano un’età media di 64,6 ± 7,4 anni e una durata della T2D di 13,9 ± 8,1 anni; il 39,3% erano donne e il 48,3% aveva un precedente infarto miocardico o rivascolarizzazione coronarica. Nei gruppi semaglutide e placebo, 781 e 812 pazienti, rispettivamente, avevano subito un precedente attacco cardiaco o una rivascolarizzazione coronarica al basale. Semaglutide ha ridotto il rischio del primo evento coronarico maggiore rispetto al placebo con un hazard ratio (HR) di 0,74 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 0,57 a 0,97); il Number Needed to Treat (NNT) è stato di 52 (fig. 1) [1]. Semaglutide ha anche ridotto il rischio del primo evento coronarico esteso rispetto al placebo, con un HR di 0,73 (95% CI da 0,56 a 0,94); NNT 46. Un infarto miocardico o una rivascolarizzazione coronarica precedenti al basale non hanno modificato l’effetto del trattamento per nessuno dei due endpoint (tutte le interazioni P >0,05). Il numero totale di eventi coronarici maggiori (compresi i primi eventi e quelli ripetuti), come valutato dallo stimatore di Ghosh-Lin, è stato significativamente più basso con semaglutide rispetto al placebo (4,5 vs. 6,0 eventi per 100 anni di osservazione; rapporto medio 0,74). [95% CI 0,55 bis 0,99]) e un effetto simile, anche se non significativo, è stato osservato per l’esito coronarico esteso (5,2 vs. 6,8 eventi per 100 anni di osservazione; rapporto medio 0,75 [95% CI 0,56 bis 1,00]).
Riduzione del rischio di primi eventi
Nelle analisi esplorative post-hoc dello studio SUSTAIN-6, il semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana ha ridotto il rischio del primo evento incluso negli esiti coronarici principali ed estesi rispetto al placebo nei pazienti con T2D con o ad alto rischio di malattia cardiovascolare; risultati simili sono stati osservati nell’analisi degli eventi primi e ricorrenti. Questo calo è dovuto principalmente alla riduzione degli eventi di rivascolarizzazione coronarica. I risultati relativi ai primi eventi sono stati coerenti tra i sottogruppi con o senza precedente infarto miocardico o rivascolarizzazione coronarica al basale. Questi risultati ampliano le osservazioni precedenti relative al beneficio CV di semaglutide nei pazienti ad alto rischio di complicanze ASCVD, sostenendo l’indicazione del prodotto per la prevenzione della morte cardiovascolare, dell’infarto miocardico e dell’ictus nei pazienti con T2D e malattia cardiovascolare [6]. I risultati confermano anche l’ampio sostegno all’uso prioritario nelle raccomandazioni e nelle linee guida della Società [2,3,7,8]. A completamento dell’evidenza sulla riduzione degli eventi coronarici incidenti, l’impatto sugli eventi complessivi degli endpoint coronarici primari ed estesi rafforza il beneficio, mostrando una più ampia riduzione degli eventi ricorrenti, che rappresentano un carico significativo di morbilità in questi pazienti [4].
Letteratura:
- Kolkailah AA, et al: Effetti del semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana sugli esiti della malattia coronarica nei pazienti con diabete di tipo 2 con o ad alto rischio di malattia cardiovascolare: approfondimenti dallo studio SUSTAIN-6. Diabetes Obes Metab 2022; doi: https://doi.org/10.1111/dom.14941.
- Draznin B, Aroda VR, Bakris G, et al: 9. Approcci farmacologici al trattamento glicemico: standard di assistenza medica nel diabete-2022. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl 1): S125-s143.
- Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al: Linee guida ESC 2019 su diabete, pre-diabete e malattie cardiovascolari sviluppate in collaborazione con l’EASD. Eur Heart J. 2020; 41(2): 255-323.
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al: Semaglutide ed esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.
- Furberg JK, Rasmussen S, Andersen PK, Ravn H: Sfide metodologiche nell’analisi degli eventi ricorrenti per gli studi controllati randomizzati con applicazione agli eventi cardiovascolari in LEADER. Pharm Stat. 2022; 21(1): 241-267.
- Novo Nordisk. Ozempic® (semaglutide) Informazioni di prescrizione. 2022; www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/209637Orig1s009lbl.pdf. Accesso ad agosto 2022.
- Joseph JJ, Deedwania P, Acharya T, et al: Gestione completa dei fattori di rischio cardiovascolare per gli adulti con diabete di tipo 2: una dichiarazione scientifica dell’American Heart Association. Circolazione. 2022; 145(9): e722-e759.
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CARDIOVASC 2023; 22(1): 24-25
