Grande varietà di argomenti nelle sessioni "Novità".

In occasione delle 5° Giornate di Formazione Dermatologica presso la Kongresshaus di Zurigo, il venerdì pomeriggio si sono svolte le cosiddette sessioni “Novità”, in cui sono stati discussi gli attuali risultati della ricerca, la terapia e gli approcci diagnostici. I temi trattati comprendevano la dermatite atopica, la psoriasi e il melanoma. Anche gli aspetti pediatrici della dermatologia facevano parte del ciclo di conferenze.

Il PD Dr. med. Alexander Navarini, Ospedale Universitario di Zurigo, ha presentato alcuni esempi interessanti della ricerca attuale:

ivermectina nella rosacea [1]: In questo studio di fase III randomizzato e in cieco, l’ivermectina topica 1% una volta al giorno ha dimostrato di essere significativamente più efficace del metronidazolo 0,75% due volte al giorno nella rosacea papulopustolosa, e per un periodo di tempo più breve. L’endpoint primario era la riduzione delle lesioni infiammatorie.

Crema idratante nei neonati [2]: 118 neonati ad alto rischio di dermatite atopica sono stati randomizzati in due gruppi. Alcuni erano idratati quotidianamente, altri no. Nel primo gruppo, il 32% in meno di neonati ha effettivamente sviluppato la dermatite atopica rispetto al braccio di confronto. Il trattamento non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della sensibilizzazione allergica alle proteine (misurata dalle IgE specifiche). Tuttavia, si è verificato significativamente più spesso nei bambini con dermatite atopica/eczema.

Dupilumab nella dermatite atopica [3]: Dupilumab inibisce l’IL-4 e l’IL-13 e ha già dimostrato di essere efficace nell’asma. Ora si scopre che il cosiddetto EASI (Eczema Area and Severity Index) può essere ridotto con dupilumab in modo analogo al PASI negli studi sulla psoriasi: l’85% dei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave ha raggiunto un EASI50 (vs. 35% con placebo, p<0,001).

combinazione di nivolumab e ipilimumab [4]: Nel melanoma metastatico non trattato, nivolumab da solo o in combinazione con ipilimumab è significativamente più efficace di ipilimumab da solo. I valori mediani di sopravvivenza libera da progressione sono stati di 6,9 mesi, 11,5 mesi e 2,9 mesi nella sequenza di trattamento di cui sopra.

Notizie sulla psoriasi

Il Prof. Dr. med. Lars French, Ospedale Universitario di Zurigo, ha parlato sul tema “Psoriasi”. Quali sono i nuovi sviluppi in questo settore?

Apremilast [5]: L’Apremilast è una piccola molecola somministrata per via orale che inibisce la fosfodiesterasi-4. Nello studio di fase III denominato ESTEEM 1, il composto è stato testato nella psoriasi a placche da moderata a grave. Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo apremilast (33,1%) ha raggiunto un PASI75 dopo 16 settimane rispetto al placebo (5,3%). La curva di risposta PASI75 del gruppo crossover che è passato dal placebo ad apremilast dopo 16 settimane era simile alla curva del gruppo iniziale di apremilast alla settimana 32. Inoltre, la qualità della vita (DLQI) è migliorata in modo significativo con la sostanza di prova, così come il prurito e la psoriasi delle unghie e del cuoio capelluto. Gli effetti collaterali più comuni includono diarrea, nausea e mal di testa. “In totale, sono stati osservati più di 4000 pazienti negli studi di fase II e III di apremilast. Sia nella psoriasi che nell’artrite psoriasica, l’efficacia può ora essere considerata assicurata, con un profilo di sicurezza convincente. Il monitoraggio non è richiesto. L’approvazione di Swissmedic è attualmente in corso. Probabilmente sarà indicato nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave che non hanno risposto ad almeno una terapia sistemica o che non possono tollerare o non possono ricevere tale terapia”, dice il Prof. French.

Secukinumab [6]: L’IL-17 è una citochina chiave nella psoriasi. Il secukinumab è un anticorpo monoclonale umano che si lega e blocca l’IL-17A. Due studi di fase III, denominati FIXTURE ed ERASURE, hanno dimostrato che il secukinumab sottocutaneo era significativamente più efficace del placebo e anche di etanercept, sia alle dosi di 300 mg che di 150 mg. Una risposta PASI75 è stata raggiunta in ERASURE dall’81,6% (300 mg), dal 71,6% (150 mg) e dal 4,5% (placebo) dopo la settimana 12 di trattamento. In FIXTURE, è stato del 77,1% (300 mg), 67,0% (150 mg), 44,0% (etanercept) e 4,9% (placebo). La risposta è stata significativamente più rapida nel gruppo secukinumab rispetto al braccio etanercept. Le infezioni sono state riscontrate più frequentemente rispetto al placebo, ma il tasso era paragonabile a quello con entanercept. Il secukinumab è approvato in Svizzera come ^Cosentyx®. È indicato per il trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave che non hanno risposto, sono controindicati o sono intolleranti alla terapia sistemica che comprende ciclosporina, metotrexato, acitretina o PUVA/UVB. Se non c’è successo terapeutico dopo dodici settimane, il trattamento deve essere interrotto. La dose è di 300 mg alla settimana 0, 1, 2 ,3 4 e poi ogni quattro settimane.

Test genetici molecolari nel melanoma

Secondo il PD Dr. med. Katrin Kerl, Ospedale Universitario di Zurigo, lo spettro dei tumori melanocitici è ampio. Da menzionare sono:

Melanoma in fase attinica/non attinica
Pelle danneggiata
Melanoma acrale
Melanoma della mucosa
Melanoma infantile
Melanomi spitzoidi

Le proliferazioni melanocitarie spitzoidi comprendono il nevo di Spitz atipico, il tumore di Spitz atipico (potenziale maligno intermedio, senza metastasi a distanza) e appunto il melanoma spitzoide (completamente maligno, metastasi a distanza). Attualmente, non esistono criteri istopatologici o marcatori molecolari affidabili con i quali si possano distinguere le neoplasie maligne borderline dalle neoplasie maligne definitive.

Per i test genetici molecolari nella diagnostica del melanoma, si utilizza l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH), che ha una specificità del 96% e una sensibilità dell’87% per i melanomi convenzionali. Tuttavia, per i tumori di Spitz atipici, la sensibilità è del 40-70%. Un FISH positivo non significa necessariamente un melanoma. Una sonda aggiuntiva per il cromosoma 9p21 ha migliorato il rilevamento dei melanomi spitzoidi. Perché: la delezione omozigote 9p21 si correla con un decorso aggressivo nei tumori di Spitz atipici.

Nel frattempo, sono state scoperte anche le cosiddette mutazioni del gene promotore TERT. TERT controlla l’attività della telomerasi. La loro attivazione porta all’immortalità replicativa delle cellule. Le mutazioni del promotore TERT sono molto comuni in varie neoplasie, compreso il melanoma. Qui, insieme a BRAF e NRAS, sono tra le mutazioni più comuni e sono associate a un esito negativo [7]. Pertanto, i ricercatori hanno voluto scoprire se hanno anche un significato prognostico nelle neoplasie spitzoidi [8]. Hanno esaminato i tumori spitzoidi atipici o i melanomi spitzoidi di un totale di 56 pazienti. Nessuno dei soggetti con esito favorevole presentava una mutazione di questo tipo, mentre quattro pazienti con metastasi ematogene e esito letale mostravano tutti una mutazione del promotore TERT. Gli autori concludono che la presenza di tale variante genetica indica un gruppo ad alto rischio tra i pazienti con tumori spitzoidi. Si tratta quindi di un potenziale marcatore di routine di prognosi sfavorevole non solo nel melanoma, ma anche nei tumori spitzoidi.

Dermatologia pediatrica

Dermatite atopica nell’infanzia: “La funzione della barriera cutanea nella prima infanzia può essere utilizzata per prevedere quali bambini svilupperanno in seguito l’eczema?” è stata la domanda introduttiva posta dal dottor Martin Theiler, MD, Ospedale pediatrico universitario di Zurigo. La risposta è sì: uno studio irlandese [9] su 1903 neonati ha dimostrato che un’elevata perdita di acqua transepidermica era un predittore significativo di dermatite atopica a un anno di età, sia due giorni dopo la nascita che due mesi dopo. In entrambi i momenti, questo effetto era indipendente dall’atopia dei genitori o dallo stato di mutazione della filaggrina. I bambini con un’elevata perdita di acqua hanno talvolta un rischio fino a tre volte maggiore di dermatite atopica. Insieme alla scoperta, menzionata nella presentazione precedente, che gli emollienti offrono una protezione nei neonati (riduzione del rischio del 30-50%) [2,10], i risultati evidenziano l’importanza della barriera epidermica della pelle nella prevenzione della condizione.

Melanoma infantile: “Per quanto riguarda la presentazione clinica del melanoma infantile, il 60% di tutti i melanomi nel primo decennio non viene notato secondo le classiche regole ABCDE”, ha avvertito il dottor Theiler. (Tab.1). In linea di principio, il melanoma è raro in questa popolazione, ma è il tumore cutaneo maligno più comune nell’infanzia e di solito si sviluppa de novo, senza fattori di rischio riconoscibili. Nella prima infanzia, tutti i gruppi etnici sono colpiti con la stessa frequenza, ma con l’avanzare dell’età, i bambini di origine caucasica sono colpiti molto più frequentemente. La prognosi è controversa.

Tinea capitis infantile: l’Associazione Britannica dei Dermatologi ha pubblicato nuove linee guida per la gestione della tinea capitis nel 2014 [11]. Per il Trichophyton tonsurans/violaceum/soudanense, si raccomanda l’uso della terbinafina ^(Lamisil®, ^Myconormin®, ^Terbifil®, ^Terbinafin®, ^Tineafin® e ^Terbinax®). La tavoletta è cementabile. Tuttavia, poiché l’esperienza controllata nei bambini di età inferiore a 20 kg (di solito <5 anni) è ancora scarsa, l’uso deve essere fatto solo in assenza di un’alternativa terapeutica, se i benefici superano i rischi presunti. La dose qui è di 62,5 mg/d. Nei bambini di 20-40 kg è di 125 mg/d e negli adolescenti di oltre 40 kg e negli adulti di 250 mg/d. Per il Microsporum canis/audouinii, tra l’altro, l’itraconazolo viene utilizzato come sospensione che deve essere assunta a stomaco vuoto (5 mg/kg di peso corporeo al giorno come dose singola). La sicurezza nel primo anno di vita è stata dimostrata in uno studio [12]. Il trattamento viene somministrato fino a quando il rilevamento culturale del patogeno è negativo.

Mimetizzazione: “La mimetizzazione può essere un’opzione ragionevole anche per i bambini”, dice il dottor Theiler. Questo è stato dimostrato da uno studio [13] su 38 bambini di età compresa tra i 5 e i 18 anni che presentavano problemi cutanei visibili. Risultato: il Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) si è ridotto significativamente con il camouflage, passando da un iniziale 5,1 a 2,1 (dopo sei mesi).

Fonte: 5° Giornate di formazione dermatologica di Zurigo, 24-26 giugno 2015, Zurigo.

Letteratura:

Taieb A, et al: Superiorità dell’ivermectina 1% crema rispetto al metronidazolo 0-75% crema nel trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea: uno studio randomizzato, in cieco. Br J Dermatol 2015 Apr; 172(4): 1103-1110.
Horimukai K, et al.: L’applicazione di una crema idratante ai neonati previene lo sviluppo della dermatite atopica. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct; 134(4): 824-830.e6.
Beck LA, et al.: Trattamento con dupilumab negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave. N Engl J Med 2014 Jul 10; 371(2): 130-139.
Larkin J, et al: Nivolumab e Ipilimumab combinati o monoterapia nel melanoma non trattato. N Engl J Med 2015 31 maggio [Epub ahead of print].
Papp K, et al.: Apremilast, un inibitore orale della fosfodiesterasi 4 (PDE4), nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave: risultati di uno studio di fase III, randomizzato e controllato (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol 2015 Jul; 73(1): 37-49.
Langley RG, et al: Secukinumab nella psoriasi a placche – risultati di due studi di fase 3. N Engl J Med 2014 Jul 24; 371(4): 326-338.
Griewank KG, et al: Lo stato di mutazione del promotore TERT come fattore prognostico indipendente nel melanoma cutaneo. J Natl Cancer Inst 2014 Sep 13; 106(9). pii: dju246.
Lee S, et al: le mutazioni del promotore TERT sono predittive di un comportamento clinico aggressivo nei pazienti con neoplasie melanocitiche spitzoidi. Sci Rep 2015 Jun 10; 5: 11200.
Kelleher M, et al: La disfunzione della barriera cutanea misurata dalla perdita di acqua transepidermica a 2 giorni e a 2 mesi prevede e predice la dermatite atopica a 1 anno. J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr; 135(4): 930-935.e1.
Simpson E, et al: Il potenziamento emolliente della barriera cutanea fin dalla nascita offre una prevenzione efficace della dermatite atopica. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct; 134(4): 818-823.
Fuller LC, et al: Linee guida della British Association of Dermatologists per la gestione della tinea capitis 2014. Br J Dermatol 2014 Sep; 171(3): 454-463.
Binder B, et al: Tinea capitis nella prima infanzia trattata con itraconazolo: uno studio pilota. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Oct; 23(10): 1161-1163.
Ramien ML, et al: Qualità della vita nei pazienti pediatrici prima e dopo il camuffamento cosmetico di condizioni cutanee visibili. J Am Acad Dermatol 2014 Nov; 71(5): 935-940.