CARDIOVASC ha intervistato il PD Dr. med. Daniel Barthelmes, medico senior presso la Clinica Oculistica dell’Ospedale Universitario di Zurigo, sul tema delle malattie oculari diabetiche. L’attenzione si è concentrata sul rischio di tali complicazioni, sulla diagnosi precoce e sul controllo diagnostico. Come possono essere trattati i diversi stadi della retinopatia diabetica e dell’edema maculare, quando viene utilizzata la procedura? Ci sono innovazioni terapeutiche che ci terranno impegnati nei prossimi anni? È stata affrontata anche la cooperazione tra le diverse discipline.
Dottor Barthelmes, quanti diabetici subiscono danni agli occhi nel corso della loro malattia?
PD Dr Barthelmes:
L’occhio, in particolare la retina nella parte posteriore dell’occhio, è l’organo che viene colpito per primo dal danno diabetico e anche più frequentemente. Il rischio per un diabetico di sviluppare una malattia oculare associata è molto alto.
Tuttavia, si tratta di una complicazione che si sviluppa nel tempo e che talvolta richiede anni per manifestarsi [1]. Nei pazienti giovani con diabete di tipo 1, circa l’86% presenta retinopatia diabetica dopo 15 anni. Naturalmente, l’entità di questo danno varia notevolmente da un individuo all’altro.
Ci sono alcuni gruppi a rischio tra i diabetici che sono particolarmente a rischio di danni oculari precoci e pronunciati?
I fattori di rischio noti e ben studiati sono il livello di zucchero nel sangue e la pressione sanguigna. I pazienti con glicemia troppo alta per un lungo periodo di tempo sviluppano danni oculari pronunciati molto presto. Quanto migliore e più precoce è il controllo della glicemia, tanto più lenta è la progressione e meno pronunciati sono i danni iniziali. Le persone con pressione alta subiscono un’ulteriore accelerazione. Ma anche se si controllano molto bene entrambi i fattori, alla fine si noteranno dei cambiamenti nella parte posteriore dell’occhio.
Si può osservare che ai diabetici di tipo 1 viene spesso diagnosticato il diabete in giovane età, in quanto questi pazienti sono sintomatici fin dall’inizio (ad esempio, perdita di peso, minzione frequente, ecc.) Le alterazioni del fondo oculare sono rare in questo gruppo al momento della diagnosi di diabete (circa il 6%), perché il tempo che intercorre tra la comparsa del diabete e la diagnosi è breve.
Il diabete di tipo 2, invece, può accumularsi nel corso di diversi anni, con il risultato che oltre un terzo dei pazienti mostra già dei cambiamenti nella parte posteriore dell’occhio al momento della diagnosi [1,2].
Come si manifesta la retinopatia diabetica, a cosa deve prestare attenzione il medico di base? E quando dovrebbe indirizzare il paziente allo specialista?
Una volta fatta la diagnosi di diabete, si dovrebbe iniziare a fare riferimento all’oftalmologo. In seguito, i cambiamenti nell’occhio vengono esaminati a intervalli regolari. Il problema è che quando il diabete non è ancora stato diagnosticato, non ci sono bandiere rosse che indichino chiaramente la retinopatia diabetica. In ogni caso, un paziente con deterioramento visivo dovrebbe essere indirizzato, il che è ovvio e di solito accade. Può darsi che il danno sia già molto avanzato o ancora relativamente trattabile. Non esiste un punteggio che indichi quando indirizzare a un oftalmologo un paziente con problemi agli occhi che si sospetta essere una retinopatia diabetica. Questo è anche il motivo per cui i pazienti con diagnosi di diabete devono essere seguiti regolarmente – la valutazione viene effettuata da un oftalmologo.
I disturbi visivi complessivi nel danno oculare diabetico sono aspecifici, disomogenei e possono coprire l’intero spettro, dalla visione attraverso la nebbia alla riduzione della visione alle differenze luce-buio. L’indicazione di tali cambiamenti da sola, senza misurare la glicemia, non può ancora diagnosticare la retinopatia diabetica al medico di base.
Quali sono gli intervalli di visita oftalmologica per i diabetici per quanto riguarda la prevenzione o il controllo dei danni oculari?
Come già detto, il controllo oftalmologico è indicato in tutti i pazienti con diagnosi di diabete. Fa quindi parte della valutazione di base. Le raccomandazioni relative all’ulteriore controllo e alla terapia si basano poi sullo stadio o sulla gravità del danno oculare. Si divide in retinopatia diabetica non proliferativa (NPDR) lieve, moderata e grave e in una forma proliferativa (PDR). Se, ad esempio, la NPDR è lieve, cioè nella fase iniziale, e la glicemia è ben controllata, è sufficiente un intervallo di controllo di circa un anno. Nel caso di un diabete molto avanzato e di danni oculari più gravi, potrebbe essere necessario un controllo mensile, anche se questo è raro in questo Paese – a meno che non ci sia un piano di trattamento che richieda una visita mensile. Per i pazienti ad alto rischio che non richiedono ancora una terapia, sono comuni intervalli di circa tre mesi.
Cosa vale per le pazienti in gravidanza e per le diabetiche che desiderano una gravidanza?
Le donne diabetiche in età fertile dovrebbero essere regolate al meglio prima della gravidanza e i trattamenti necessari dovrebbero essere eseguiti anche sull’occhio. Ciò richiede una certa pianificazione della gravidanza – se è possibile. Le pazienti che sviluppano il diabete gestazionale di solito non presentano ancora danni agli occhi, quindi non è necessario trattare l’occhio. Durante la gravidanza, è importante agire attraverso il percorso della terapia sistemica, cioè controllare al meglio il diabete (e la pressione arteriosa). Fortunatamente, molto raramente è necessario effettuare un trattamento oftalmologico durante la gravidanza.
Con quale frequenza la forma non proliferativa della retinopatia si trasforma in forma proliferativa? Quando è imminente un edema maculare clinicamente significativo?
La NPDR comporta principalmente cambiamenti nei piccoli vasi sanguigni, che possono formare microaneurismi o avere perdite, il che significa che la parete del vaso non è più stretta e il liquido dal vaso sanguigno fuoriesce nel tessuto nervoso. Possono anche verificarsi emorragie nella retina o – ed è qui che avviene il passaggio alla fase proliferativa – la formazione di nuovi vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, le neovascolarizzazioni. Questi, a loro volta, possono causare gravi emorragie all’interno dell’occhio.
Fino a un terzo dei pazienti sviluppa la PDR che, se non trattata, nella maggior parte dei casi porta alla cecità [1,2]. Oggi abbiamo a disposizione farmaci antidiabetici ben efficaci che controllano efficacemente il diabete, quindi queste conseguenze negative sono diventate rare.
L’edema maculare è un’entità separata che può essere aggiunta ai cambiamenti periferici menzionati sopra. A volte si verifica quando il paziente ha già proliferazioni gravi, a volte anche cambiamenti minori nella parte posteriore dell’occhio, come singoli piccoli microaneurismi, sono accompagnati da edema maculare. Quando si verifica esattamente l’edema maculare non è ancora del tutto chiaro. I diabetici di tipo 1 tendono ad essere colpiti un po’ meno frequentemente rispetto ai diabetici di tipo 2. Tuttavia, non esistono fattori di rischio specifici.
La malattia periferica con neovascolarizzazione è associata a un rischio molto elevato di cecità totale. Al contrario, l’edema maculare non porta alla cecità, nel senso di una perdita completa della vista. Anche se il paziente sperimenta una riduzione dell’acuità visiva, l’occhio come organo continua a funzionare di per sé.
Quali terapie oftalmiche sono attualmente disponibili nell’ambito della retinopatia diabetica o dell’edema maculare? Quali sono gli obiettivi del trattamento?
Se un paziente ha delle neovascolarizzazioni, il trattamento laser della parte posteriore dell’occhio è ancora oggi la terapia di prima linea. Se c’è un edema maculare concomitante, anche questo viene trattato, di solito con inibitori del VEGF. Se la persona non presenta né neovascolarizzazione né edema maculare, non viene somministrata alcuna terapia e la persona viene monitorata clinicamente. Ciò significa che il trattamento viene somministrato solo se è già presente un danno sotto forma di neovascolarizzazione o edema maculare. Il trattamento laser “profilattico” di tutte le persone colpite per prevenire la proliferazione non funziona [3]. Il check-up oftalmologico serve a rilevare i rispettivi cambiamenti, in modo da poter somministrare un trattamento mirato.
Una nuova progressione non può essere completamente prevenuta o esclusa con il trattamento. Il problema del diabete è che la malattia danneggia i capillari. Finché si soffre di diabete, il danno a questi piccoli vasi è continuo. Il trattamento dell’occhio, cioè delle neovascolarizzazioni periferiche o dell’edema maculare, non è una terapia della microangiopatia in sé, che è la causa effettiva della malattia retinica, ma una lotta contro i danni già verificatisi o le complicazioni secondarie. Ad oggi, non esiste una terapia per la microangiopatia stessa.
Quali sono le possibilità della terapia laser e quando viene utilizzata?
A questo proposito, è necessario fare una distinzione tra la terapia laser periferica e quella maculare. La prima – chiamata coagulazione laser panretinica – coagula il tessuto nella parte posteriore dell’occhio con una sorta di piccoli “punti di saldatura”. Cosa succederà dopo non è ancora chiaro. Si presume che dopo il trattamento laser si produca meno VEGF nell’occhio. Le neovascolarizzazioni retiniche regrediscono e si può ottenere una stabilizzazione a lungo termine della visione e la conservazione dell’occhio. Sono necessarie circa tre-cinque sedute, seguite da rivalutazioni e visite di follow-up regolari, inizialmente ogni due-tre mesi, poi ogni sei mesi o annualmente se la situazione è stabile. Nella maggior parte dei pazienti questo funziona bene, ma può accadere che le neovascolarizzazioni ritornino, ad esempio nei diabetici poco controllati o nei corsi lunghi, oppure che non siano ancora state trattate adeguatamente e debbano essere ritrattate. Come detto, la progressione non può essere esclusa con certezza.
In passato, l’edema maculare veniva trattato più frequentemente con il laser rispetto a oggi, quando sono disponibili buone terapie farmacologiche. Rispetto alla variante periferica, il trattamento laser viene eseguito su scala ridotta e con poca energia. Il meccanismo in questo caso è probabilmente diverso, poiché i focolai laser sono così piccoli che non si può ipotizzare una forte riduzione del VEGF. Tuttavia, il meccanismo non è stato studiato a fondo. È stato dimostrato che il trattamento laser modifica l’espressione di alcune proteine nell’occhio e migliora la barriera emato-retinica. I vasi vengono “sigillati” – ma non dal laser, bensì dai cambiamenti metabolici che si verificano nella retina. Il laser preserva la vista e previene il deterioramento.
Come funzionano gli inibitori del VEGF?
Gli inibitori del VEGF sono la terapia di prima linea per l’edema maculare in Svizzera. A differenza del laser, i farmaci anti-VEGF per l’edema maculare non solo mantengono l’acuità visiva, ma la migliorano (a volte in modo considerevole) – e quindi anche la qualità della vita.
Due sostanze sono attualmente approvate in Svizzera: Ranibizumab (Lucentis®) e aflibercept (Eylea®). Anche il bevacizumab (Avastin®) viene utilizzato in alcuni casi, ma off-label [4]. Il trattamento (iniezione intravitreale con ago di calibro 30, volume di circa 0,05 ml) è relativamente breve e di solito non provoca dolore al paziente. Dopo un mese, l’intera faccenda viene rivalutata. In seguito, la terapia viene ripetuta per un periodo di tempo più lungo (a volte più di sei mesi), di solito mensilmente. Nelle persone che rispondono molto bene, in cui l’edema maculare scompare e la visione è buona, la frequenza del trattamento può essere notevolmente ridotta e talvolta interrotta, dopo circa tre o quattro anni. Questo accade in oltre il 50% dei pazienti [5]. Poco meno della metà dei pazienti continua ad avere bisogno di trattamenti circa due o tre volte all’anno. Tuttavia, esiste anche una percentuale che non beneficia della terapia anti-VEGF. Questo può avere diverse ragioni. Per esempio, se non si nota un miglioramento significativo dopo sei mesi, si dovrebbe discutere di alternative come la terapia laser o, in alcuni casi, il trattamento con cortisone.
Gli studi hanno dimostrato che la terapia con gli inibitori del VEGF da soli porta anche a una diminuzione della neovascolarizzazione periferica [6]. Naturalmente, una terapia di questo tipo sarebbe meno efficace dal punto di vista dei costi e significativamente più costosa della terapia laser. Tuttavia, dimostra che l’effetto della terapia laser sulle neovascolarizzazioni è probabilmente dovuto alla riduzione del VEGF. Tuttavia, la terapia farmacologica non è ancora stata approvata per questa indicazione. Inoltre, manca un’esperienza a lungo termine di quasi 40 anni, come quella che abbiamo con il laser, soprattutto sull’effetto della soppressione del VEGF a lungo termine con i farmaci.
Che posto ha la vitrectomia nel concetto di terapia?
Anche in questo caso, è necessario fare una distinzione tra malattie periferiche e centrali. In passato, i pazienti con proliferazioni erano soggetti a emorragie vitreali più frequentemente di oggi, cioè a sanguinamenti dai vasi sanguigni di nuova formazione verso l’interno dell’occhio. Se queste emorragie non si risolvono, la vitrectomia è un’opzione di trattamento. In altri Paesi, si osservano molti distacchi di retina dovuti al diabete, per i quali la vitrectomia è il trattamento di scelta – fortunatamente, questo problema è diventato raro in questo Paese.
Per la malattia maculare, la vitrectomia può essere proposta in casi selezionati. I dati sull’efficacia mostrano una grande varianza interindividuale e non consentono una chiara raccomandazione per l’intervento chirurgico. Ci sono situazioni in cui i pazienti traggono beneficio, ma allo stesso tempo è stato osservato un grave deterioramento dopo la vitrectomia.
Un articolo pubblicato di recente da Jackson et al. [7] conclude che la vitrectomia ha un tasso di complicanze considerevole e la selezione dei pazienti deve quindi essere fatta con molta attenzione. Tuttavia, la vitrectomia ha il suo posto nel concetto di terapia e non dovrebbe essere completamente dimenticata. Svolge un ruolo più importante nell’emorragia non assorbente e soprattutto nel distacco di retina, dove non esistono altre opzioni terapeutiche.
Ci sono innovazioni terapeutiche o sviluppi rilevanti nel campo del danno oculare diabetico?
No, non ci sono nuovi approcci significativi in vista che possano rivoluzionare la terapia nei prossimi uno o due anni. L’ultima grande scoperta è stata la terapia anti-VEGF. Attualmente, stiamo studiando in che misura possiamo influenzare la componente infiammatoria nell’occhio diabetico con gli immunomodulatori, ad esempio gli antagonisti dell’interleuchina 6. Il concetto è noto da molto tempo, dal 2005 circa, ma non ci sono ancora risultati veramente buoni o affidabili. Un altro approccio terapeutico consiste nell’influenzare la cascata infiammatoria attraverso preparati di cortisone intraoculari.
Ci sono anche diversi approcci di ricerca nel campo sistemico. Si cerca di affrontare la microangiopatia sostenendo la funzione di riparazione dell’endotelio nei vasi sanguigni, ad esempio utilizzando la terapia con cellule staminali. L’endotelio viene rinnovato o riparato in modo permanente da alcune cellule del midollo osseo; nel diabete, la funzione di riparazione è fortemente limitata. I ricercatori vogliono ora stimolare sempre più queste cellule a lasciare il midollo osseo anche nei diabetici. Inoltre, la loro attività di riparazione deve essere stimolata. Per esempio, i farmaci possono aiutare a espellere le cellule nel sangue. Oppure si può prelevare il sangue dal paziente, arricchire le cellule e reinfonderle.
Secondo la sua esperienza, quanto funziona la collaborazione interdisciplinare (medico di famiglia, diabetologo, oculista)?
Secondo la mia esperienza, la collaborazione funziona bene. Se viene diagnosticato il diabete, sia nel nostro ospedale che nello studio medico, il paziente viene prenotato di routine per un controllo oculistico. È importante che i pazienti vengano convocati per controlli regolari. La buona collaborazione si riflette anche nei tassi di cecità e di vitrectomia dovuti al diabete, che sono molto bassi in Svizzera nel confronto internazionale. La consapevolezza della salute e l’accesso al sistema sanitario sono buoni in questo Paese.
Intervista: Andreas Grossmann
Letteratura:
- Yau JW, et al: Prevalenza globale e principali fattori di rischio della retinopatia diabetica. Diabetes Care 2012 Mar; 35(3): 556-564.
- Fong DS, et al: Retinopatia nel diabete. Diabetes Care 2004 Jan; 27 (Suppl 1): S84-87.
- Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group: Fotocoagulazione precoce per la retinopatia diabetica. Rapporto ETDRS numero 9. Oftalmologia 1991 maggio; 98(5 Suppl): 766-785.
- Rete di ricerca clinica sulla retinopatia diabetica: Aflibercept, bevacizumab o ranibizumab per l’edema maculare diabetico. N Engl J Med 2015 Mar 26; 372(13): 1193-1203.
- Elman MJ, et al: Ranibizumab intravitreale per l’edema maculare diabetico con trattamento laser immediato rispetto a quello differito: risultati di uno studio randomizzato di 5 anni. Oftalmologia 2015 Feb; 122(2): 375-381.
- Rete di ricerca clinica sulla retinopatia diabetica: Fotocoagulazione panretinica vs Ranibizumab intravitreo per la retinopatia diabetica proliferativa: uno studio clinico randomizzato. JAMA 2015 Nov 24; 314(20): 2137-2146.
- Jackson TL, et al: The Royal College of Ophthalmologists’ National Ophthalmology Database Study of Vitreoretinal Surgery: Report 6, Diabetic Vitrectomy. JAMA Ophthalmol 2016 Jan 1; 134(1): 79-85.
CARDIOVASC 2016; 15(3): 26-30
