Al Congresso ICML, il pubblico ha potuto conoscere i dati a lungo termine di due studi di fase III nel campo del linfoma a cellule del mantello e della leucemia linfatica cronica. I nuovi risultati confermano le affermazioni delle rispettive analisi iniziali.
Con l’introduzione degli anticorpi anti-CD20, la sopravvivenza dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è migliorata, ma ancora circa un terzo dei linfomi interessati reagisce alla terapia in modo prevalentemente refrattario o recidivo. Ma quanti anni di vita perdono effettivamente le persone colpite, quanto si riduce l’aspettativa di vita?
Utilizzando i registri svedesi, i ricercatori hanno analizzato i dati di oltre 7000 pazienti, compresi quelli che erano ancora vivi due anni dopo la diagnosi di DLBCL. Hanno concluso che:
- Gli uomini di 50 anni al momento della diagnosi hanno perso circa sette anni di aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale nel 2000, mentre nel 2012 era solo di 1,6 anni.
- Gli uomini di 60 anni al momento della diagnosi hanno perso 6,6 anni e successivamente altri 2,1 anni rispetto ai loro connazionali non malati negli stessi momenti.
- Per gli uomini di 70 e 80 anni al momento della diagnosi, la differenza negli anni era ancora di 4,6 anni contro 1,8 anni e 1,9 contro 0,5 anni.
Sebbene i pazienti abbiano perso un totale di 5,5 anni di aspettativa di vita alla fine dello studio rispetto ai loro connazionali non malati, i dati presentati mostrano in modo impressionante i progressi compiuti dalla medicina negli ultimi anni. Soprattutto i giovani sotto i 60 anni ne traggono grande beneficio. L’aumento dell’aspettativa di vita nel tempo potrebbe essere dovuto non solo alla terapia primaria stessa – il rituximab è stato immesso sul mercato per la prima volta all’inizio del millennio – ma anche al miglioramento delle misure di supporto.
Un’altra analisi presentata al congresso ha dimostrato che la profilassi delle infezioni durante la chemioterapia con rituximab può essere decisiva. Confrontando i risultati di due studi prospettici, si nota una differenza significativa a favore di questa misura di supporto. In RICOVER-60 [1], dove i pazienti hanno ricevuto ciprofloxacina (500 mg/d) solo nei casi di leucocitopenia grave, cioè. < 1000/mm3, si è registrato un numero significativamente maggiore di infezioni di grado 3/4 rispetto a OPTIMAL >60 [2] con assunzione obbligatoria di aciclovir/cotrimoxazolo – il primo nella dose 4× 400 mg/d, il secondo 2× come dose doppia in due giorni feriali, in aggiunta alla ciprofloxacina. Questo nonostante le condizioni demografiche più sfavorevoli di OPTIMAL >60. C’è stato anche un numero significativamente maggiore di decessi associati alla terapia senza profilassi con aciclovir/cotrimoxazolo.
In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto fattori di crescita (fattori stimolanti le colonie di granulociti, G-CSF) sotto forma di (PEG)filgrastim, che hanno l’effetto di far sì che i globuli bianchi non scendano tanto e risalgano più rapidamente.
Studio RAY: linfoma a cellule del mantello
Il primo dei due studi per i quali sono stati presentati dati a lungo termine è lo studio RAY. Lo studio ha confrontato l’inibitore della tirosin-chinasi Bruton ibrutinib e l’inibitore di mTOR temsirolimus. Entrambi avevano mostrato attività in studi precedenti nel linfoma a cellule del mantello (MCL) recidivato/refrattario. Dopo una mediana di 20 mesi, i pazienti hanno tratto un beneficio significativo dal primo agente. Il rischio di progressione o di morte è stato ridotto del 57% rispetto a temsirolimus (endpoint primario). La sopravvivenza libera da progressione è stata di 14,6 e 6,2 mesi, rispettivamente. Il principio attivo è stato anche meglio tollerato.
Lo studio di fase III a gestione tedesca ha seguito un disegno randomizzato open-label, cioè i pazienti e i ricercatori sapevano con quale farmaco avevano a che fare. Tutti i partecipanti avevano ricevuto almeno una terapia precedente con rituximab [3].
Lo stato di oggi
Nel frattempo, sono passati tre anni. Ibrutinib si dimostra ancora un agente con un miglior rapporto beneficio/rischio a lungo termine. La dose era di 560 mg/d, in linea con il testo dell’autorizzazione all’immissione in commercio, temsirolimus è stato somministrato a 175 mg nei giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo e a 75 mg negli stessi giorni dei cicli successivi. Un totale di 280 pazienti ha partecipato allo studio.
Dopo 39 mesi di follow-up, il messaggio di base rimane invariato: Ibrutinib riduce il rischio di morte o progressione della metà rispetto a temsirolimus (55%, p<0,0001). La sopravvivenza mediana libera da progressione è ancora circa la stessa, 15,6 mesi contro 6,2 mesi. I pazienti con una sola linea di terapia precedente hanno tratto i maggiori benefici, sopravvivendo una mediana di 25,4 mesi senza progressione quando hanno ricevuto ibrutinib, ma solo 6,2 mesi quando hanno ricevuto temsirolimus. Tuttavia, il beneficio è stato mantenuto dopo due precedenti linee di terapia a 26,2 vs. 15,4 mesi (p<0,0079).
Complessivamente, più di un terzo dei pazienti è passato dal braccio temsirolimus al braccio ibrutinib. Considerando questo, la sopravvivenza globale ha mostrato ancora una tendenza alla superiorità con ibrutinib, ma la significatività è stata appena mancata (p=0,0621). I valori corrispondenti erano 30,3 vs. 23,5 mesi. Anche in questo caso, i pazienti con una precedente linea di terapia hanno tratto maggiori benefici (42 vs. 27 mesi).
Nel complesso, questi risultati supportano l’uso precoce dell’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton nell’MCL refrattario/recidivato. Non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza. Nonostante l’esposizione più lunga, i pazienti sottoposti a ibrutinib hanno sofferto di un minor numero di eventi avversi (gravi) e hanno interrotto la terapia con minore frequenza.
Studio RESONATE: leucemia linfatica cronica
Ibrutinib è approvato anche da Swissmedic per l’indicazione della leucemia linfatica cronica (LLC). I risultati del cosiddetto studio RESONATE [4], che è stato in grado di dimostrare nella fase III che il principio attivo era superiore all’anticorpo monoclonale anti-CD20 ofatumumab nella LLC recidivata/refrattaria per quanto riguarda la PFS (endpoint primario) e la OS, hanno dato un contributo decisivo in tal senso. Al momento dell’analisi intermedia era trascorsa una mediana di nove mesi. La dose era di 420 mg (fino a progressione) secondo l’autorizzazione al commercio; anche in questo caso, i 391 pazienti randomizzati avevano ricevuto almeno una terapia precedente. L’età media era di 67 anni e più della metà soffriva di stadi avanzati.
Dopo la divulgazione dei dati, a tutti i partecipanti è stato raccomandato di passare a ibrutinib. Più di due terzi dei pazienti con ofatumumab hanno soddisfatto la richiesta.
Lo stato di oggi
I risultati a lungo termine sono stati presentati in diversi congressi, tra cui l’ASCO e l’ICML. Nel frattempo, sono passati quasi quattro anni (mediana 44 mesi). Circa la metà (46%) di tutti i pazienti originariamente randomizzati a ibrutinib continua ad assumere il farmaco. Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliore nel braccio ibrutinib in tutti i sottogruppi, rispettivamente. prolungata – anche nei pazienti con anomalie genomiche tradizionalmente associate a un esito sfavorevole. Dopo tre anni, la PFS era del 59% contro il 3%.
Anche la sopravvivenza complessiva è più lunga, tenendo conto che il tasso di crossover era molto alto e questi casi sono stati censiti per la valutazione della OS. Il 74% nel braccio ibrutinib era ancora vivo dopo tre anni.
Anche in questo studio non sono stati trovati nuovi segnali di sicurezza. Molti eventi avversi gravi sono diventati meno frequenti dopo il primo anno, tra cui neutropenia, polmonite e VCF. Nel 12% dei casi, i pazienti hanno interrotto la terapia con ibrutinib a causa degli effetti collaterali, nel 27% a causa della progressione.
Fonte:14a Conferenza Internazionale sul Linfoma Maligno, 14-17 giugno 2017, Lugano
Letteratura:
- Pfreundschuh M, et al: Sei contro otto cicli di CHOP-14 bisettimanale con o senza rituximab in pazienti anziani con linfomi aggressivi a cellule B CD20+: uno studio randomizzato controllato (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008 Feb; 9(2): 105-116.
- Murawski N, et al: La profilassi antinfettiva con aciclovir e cotrimoxazolo riduce significativamente il tasso di infezioni e di decessi associati alla terapia nei pazienti anziani con dlbcl sottoposti a immunochemioterapia r-chop. ICML 2017; Abstract 203.
- Dreyling M, et al: Ibrutinib rispetto a temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario: uno studio internazionale, randomizzato, in aperto, di fase 3. Lancet 2016 Feb 20; 387(10020): 770-778.
- Byrd JC, et al: Ibrutinib rispetto a ofatumumab nella leucemia linfoide cronica precedentemente trattata. N Engl J Med 2014 Jul 17; 371(3): 213-223.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(4): 41-42
