Una ricerca del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche e dell’Istituto di Cellule Staminali dell’Università di Cambridge dimostra che i nanoterapeutici a base di RNA limitano la produzione di un segnale di diffusione dell’infiammazione rilasciato dalle cellule del sistema nervoso centrale (SNC) in risposta a lesioni o malattie.
Gli astrociti sono una classe di cellule ubiquitarie e funzionalmente diverse che si trovano nel sistema nervoso centrale, dove svolgono ruoli essenziali nella regolazione dei processi fisiologici come la trasmissione sinaptica e l’integrità della barriera emato-encefalica. Gli insulti al sistema nervoso centrale, comprese condizioni diverse come le lesioni traumatiche del cervello e del midollo spinale, la sclerosi multipla, l’ictus cerebrale e la malattia di Alzheimer, sono noti per invocare uno stato reattivo negli astrociti, durante il quale queste cellule subiscono una serie di cambiamenti morfologici e funzionali. I cambiamenti astrogliali possono essere benefici o dannosi, a seconda del tipo, del momento e del contesto dell’insulto. Le cellule astrogliali reattive aumentano tipicamente l’espressione e il rilascio della proteina Lipocalina 2 (Lcn2), che propaga l’infiammazione e la reattività. La Lcn2 secreta dagli astrociti reattivi è nota per promuovere la reattività negli astrociti altrimenti a riposo, polarizzare le cellule immunitarie verso uno stato pro-infiammatorio e avere effetti tossici sui neuroni.
Utilizzando la nanotecnologia RNA ispirata alla bio-giunzione a tre vie (3WJ), originariamente sviluppata nel laboratorio del Dr. Peixuan Guo presso l’Ohio State University (USA), Smith et al. hanno dimostrato che l’interferenza RNA può ridurre in modo efficace e sicuro l’espressione di Lcn2 negli astrociti reattivi in vitro. Inoltre, il trattamento con anti-Lcn2-3WJs ha impedito in modo significativo la capacità degli astrociti reattivi di perpetuare uno stato pro-infiammatorio. Gli astrociti a riposo che hanno ricevuto i terreni di coltura in cui sono stati coltivati gli astrociti reattivi hanno mostrato un forte aumento dell’espressione di Lcn2 e dell’ossido nitrico sintasi 2 (Nos2), un enzima che produce radicali liberi ed è associato all’infiammazione. Il trattamento degli astrociti reattivi originali con anti-Lcn2-3WJs ha annullato questo effetto. È importante notare che la riduzione di Lcn2 mediata da 3WJ è stata evidente anche in un modello murino sperimentale di lesione del midollo spinale da contusione, con riduzioni significative della quantità di Lcn2 presente nei topi trattati con i nanoterapeutici a RNA.
Questo studio proof-of-concept ha importanti implicazioni per il trattamento dei disturbi cerebrali in cui l’infiammazione è spesso un fattore che contribuisce alla patologia. L’approccio è particolarmente adatto ai trattamenti combinatori, in cui il microambiente tissutale inospitale favorito dall’aumento locale di Lcn2 potrebbe risultare inibitorio per altri interventi rigenerativi putativi, come le piccole molecole o le cellule staminali terapeutiche. Inoltre, la natura modulare e multiarmata della nanostruttura 3WJ si presta a un’ulteriore funzionalizzazione, con il potenziale di ingegnerizzare le capacità di targeting e/o diagnostiche nella piattaforma per lo sviluppo di terapie specifiche per le cellule.
Questa ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Internazionale per la Ricerca sulla Paraplegia, dal Bascule Charitable Trust, dalla UK Regenerative Medicine Platform e da Wings for Life.
Fonte: Articolo completo in: Terapia molecolare – Acidi nucleici, Elsevier
Dettagli di pubblicazione (articolo disponibile come pubblicazione anticipata online): Smith JA, Braga A, Pluchino S, et. al.: Nanoterapeutici a RNA per migliorare la reattività astrogliale. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302925
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