Recentemente, PD Alexander Navarini, MD, Zurigo, insieme ad altri ricercatori, ha scoperto una nuova popolazione cellulare coinvolta nella fisiopatologia della psoriasi. Il dermatologo ha anche analizzato, nell’ambito di studi clinici, il funzionamento della terapia esterna nei pazienti che sono stati trattati con successo con i farmaci biologici. Per DERMATOLOGIE PRAXIS, il ricercatore sulla psoriasi spiega quali nuovi farmaci saranno disponibili nei prossimi anni e perché si aspetta di più da alcuni rispetto ad altri.
Dottor Navarini, perché non possiamo ancora curare la psoriasi?
PD Dr. Navarini: Perché è una malattia complessa in cui giocano un ruolo tre gruppi di cause: primo, la predisposizione genetica, secondo, i segnali immunitari disturbati, terzo, i fattori ambientali. Non possiamo né cambiare i nostri geni né eliminare completamente i fattori ambientali. Possiamo solo cercare di correggere il gene disturbato o i segnali immunitari con i farmaci.
Sa già dove intervenire?
Conosciamo più di 40 geni che possono essere alterati nella psoriasi. Ma non sappiamo ancora esattamente quali saranno le conseguenze dei cambiamenti. Da un lato, sono coinvolte le proteine strutturali, dall’altro le sostanze messaggere come l’interleuchina 17 e 23, e dall’altro ancora le proteine del sistema immunitario innato che hanno un effetto antivirale e antibatterico. Nei prossimi anni, si spera che ci saranno più farmaci personalizzati, cioè preparati selezionati individualmente in base a modifiche genetiche.
I nuovi biologici certolizumab e golimumab sono entrambi inibitori del TNF-alfa e sono attualmente in fase di sperimentazione di fase II. Cosa ne pensa?
Non si tratterà di un cambiamento nella terapia, perché hanno lo stesso meccanismo d’azione dei bloccanti del TNF convenzionali. Ma possono essere una buona alternativa se questi non funzionano più a causa della formazione di anticorpi. Alcuni pazienti potrebbero trovarlo interessante perché bisogna iniettare certolizumab e golimumab meno spesso.
Quali nuovi farmaci si aspetta che siano più efficaci?
L’anticorpo briakinumab, che blocca le interleuchine IL-12 e IL-23 in modo simile all’ustekinumab, inizialmente sembrava entusiasmante. Negli studi, oltre l’80% ha raggiunto il PASI 75, ma poiché si sono verificati alcuni eventi cardiovascolari poco chiari, questa direzione non è stata perseguita. Tuttavia, l’inibizione della sola IL-23 potrebbe essere un’altra possibilità; almeno un anticorpo è in fase di sperimentazione. Ritengo inoltre che sia promettente intervenire sull’interleuchina 17.
Perché?
Perché questi farmaci hanno un senso fisiopatologico. Sappiamo che le cellule Th17 attivate secernono IL-17A e IL-17F. Queste citochine causano l’attivazione dei cheratinociti per la produzione di sostanze messaggere e lo sviluppo di un maggior numero di placche di psoriasi. Ora i ricercatori stanno cercando di intervenire sulle vie di segnalazione delle cellule Th17 in diversi modi. Se si inibiscono questi percorsi, si può sopprimere l’infiammazione in modo più specifico rispetto agli inibitori del TNF. Il secukinumab inibisce l’IL-17A, negli studi di fase II oltre l’80% dei pazienti ha raggiunto un PASI 75. Probabilmente saranno approvati solo come terapia di seconda linea quando gli inibitori del TNF non funzionano più o non sono tollerati. In seguito, si spera che vengano approvati anche come terapia di prima linea. Questo era anche il caso di ustekinumab. È sempre interessante vedere che la nostra comprensione dei meccanismi immunologici è limitata. Pertanto, ci si sarebbe aspettati che l’inibizione dell’interleuchina 22 avrebbe avuto un forte effetto sulla psoriasi – ma questo non è stato il caso nell’esempio del fezakinumab, che inibisce l’IL-22.
I farmaci dovrebbero essere più specifici – ma che dire degli effetti avversi?
I risultati dello studio a breve termine mostrano pochi effetti negativi. Tuttavia, mancano ancora i dati più importanti a lungo termine, ovviamente, e di solito aspettiamo di valutare il beneficio di una nuova terapia e di consigliarla ai nostri pazienti, se necessario.
Le nuove piccole molecole sono anche progettate per modulare le vie di segnalazione intracellulare. Che ruolo avranno in futuro?
Alcuni li vedo più come alternative al metotrexato, all’acido fumarico o alla ciclosporina. Non sono potenti come i biologici. Per esempio, con il nuovo inibitore della calcineurina voclosporina, solo un massimo del 47% dei pazienti ha raggiunto il PASI 75. Altre vie di segnalazione coinvolte nella psoriasi coinvolgono la Janus chinasi (JAK), i Trasduttori e Attivatori della Trascrizione (STAT), la Proteina Chinasi C e la Proteina Chinasi Attiva Mitogena (MAPK). Diverse piccole molecole che interferiscono in questo caso sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. Questi sono, ad esempio, l’inibitore JAK tofacitinib o gli inibitori di MAPK o PKC o fosfodiesterasi, gli agonisti del recettore della sfingosina 1-fosfato e altri. Resta da vedere quale posto avranno i farmaci nella terapia della psoriasi.
Saremo in grado di curare la psoriasi un giorno?
Non vedo all’orizzonte una cura completa con la tecnologia medica di oggi. Ma saremo in grado di sopprimerli per oltre il 90% del tempo, in modo che i pazienti abbiano una qualità di vita quasi normale.
Intervista: Felicitas Witte, MD
