Il doppio agonista del recettore GIP/GLP-1 come opzione terapeutica innovativa

Gli obiettivi del trattamento personalizzato del diabete oggi non si limitano al raggiungimento del controllo glicemico, ma molti farmaci che abbassano la glicemia hanno benefici aggiuntivi clinicamente rilevanti. Le terapie basate sull’incretina sono particolarmente interessanti per i diabetici di tipo 2 in sovrappeso, in quanto favoriscono la riduzione del peso. Oltre ai monoagonisti, è attualmente disponibile anche un agonista doppio del recettore GIP/GLP-1, la tirzepatide.

Il peptide simile al glucagone (GLP-1) e il peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP) sono ormoni provenienti dal tratto gastrointestinale che stimolano il rilascio di insulina, tra le altre cose, e sono noti anche come incretine. Gli agonisti del recettore GLP-1 sono mimetici dell’incretina che stimolano il recettore GLP-1 e hanno dimostrato non solo di ridurre i livelli di zucchero nel sangue, ma anche il peso corporeo. Inoltre, per alcuni rappresentanti è stato dimostrato un ulteriore beneficio cardiovascolare e renale [1]. Nel frattempo, è stato approvato anche un agonista duale del recettore GIP/GLP-1: La tirzepatide è una cosiddetta Twinkretin, che può legarsi e attivare sia i recettori GIP che i recettori GLP-1 [2,3]. La tirzepatide raggiunge un’affinità per il recettore GIP paragonabile a quella del GIP nativo e lega il recettore GLP-1 con un’affinità circa cinque volte più debole del GLP-1 nativo [4]. Oltre a migliorare i livelli di glucosio nel sangue, gli studi SURPASS 1-5 hanno dimostrato che la tirzepatide ha ridotto efficacemente l’adiposità viscerale, la pressione sanguigna, i trigliceridi, la circonferenza vita, il peso corporeo e il contenuto di grasso epatico. Questi miglioramenti sono stati riscontrati in un’ampia gamma di pazienti, sia come monoterapia nelle persone con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, sia come terapia combinata con metformina, inibitori SGLT-2 e/o sulfoniluree o insulina. In Svizzera, la tirzepatide è disponibile con il nome commerciale di Mounjaro® [5].

Programma di studio di fase III SURPASS

Il campione di soggetti inclusi negli studi SURPASS 1-5 rappresenta un ampio spettro di caratteristiche dei pazienti e di situazioni di trattamento nel diabete di tipo 2, da [6–10]. Poiché in questo contesto sono state reclutate popolazioni diverse, le caratteristiche di base (ad esempio, la durata del diabete e il valore medio di _HbA1c) variano tra i singoli studi (Tabella 1) .

Durata dello studio: in SURPASS-1, -2 e -5 la durata dello studio è stata di 40 settimane e in SURPASS-3 di 52 settimane. Questo ha permesso una titolazione graduale in un periodo fino a 20 settimane per raggiungere la dose di 15 mg. La fase di mantenimento per valutare l’efficacia terapeutica si è protratta per un periodo fino a 32 settimane. Nel SURPASS-4, l’endpoint primario è stato raggiunto a 52 settimane dal basale, con alcuni partecipanti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 104.

Bracci di confronto: oltre al placebo (SURPASS-1 e -5), nei bracci di confronto sono stati utilizzati semaglutide 1 mg (SURPASS-2), insulina degludec 100 U/ml (SURPASS-3) e insulina glargine 100 U/ml (SURPASS-4). La semaglutide è un agonista del recettore GLP-1.

Altro: oltre alla misurazione dell’_HbA1c, SURPASS-3 comprendeva un sottostudio sul monitoraggio continuo del glucosio, in cui sono stati analizzati i profili di glucosio nel sangue nelle 24 ore, e un sottostudio in cui sono stati studiati gli effetti del trattamento sul contenuto di grasso epatico e altre misure come il grasso viscerale, utilizzando la risonanza magnetica (MRI).

I risultati più importanti in sintesi

L’endpoint primario di SURPASS 1-5 era la variazione di _HbA1c alla settimana 40 o 52 dopo il basale, con HbA1c _{al basale} tra 7,94% e 8,52% (63-70 mmol/mol).

La tirzepatide ha portato a una riduzione media dell’_HbA1c da -1,87% a -2,59% (da -20 a -28 mmol/mol) rispetto ai valori basali. Questi effetti erano dose-dipendenti e significativamente più pronunciati con tirzepatide 5, 10 e 15 mg rispetto al placebo (0,04%, SURPASS-1), semaglutide 1 mg (-1,86%, SURPASS-2), insulina degludec (-1,34%, SURPASS-3), insulina glargine 100 U/ml (-1,44%, SURPASS-4) o placebo con insulina di fondo (-0,93%, SURPASS-5).

In ciascuno dei cinque studi, una percentuale significativa di partecipanti trattati con tirzepatide ha raggiunto un valore di _HbA1c di <7,0% (53 mmol/mol) (Fig. 1) o ≤6,5% (48 nmol/mol), che è in linea con le raccomandazioni dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) [11,12]. Un valore di _HbA1c <7% (53 mmol/mol) e ≤6,5% (48 mmol/mol) è stato raggiunto rispettivamente dall’81-97% e dal 66-95% dei partecipanti.

Nei cinque studi SURPASS, il peso corporeo medio al basale era compreso tra 86 e 95 kg. Il trattamento con tirzepatide ha mostrato una riduzione clinicamente significativa del peso corporeo e una percentuale significativamente più alta ha raggiunto una riduzione mirata del peso del 5%, 10% e 15% rispetto al placebo e ai bracci attivi di confronto.

In tutto SURPASS 1-5, la perdita media di peso nei tre gruppi di dosi è stata di 6,2-12,9 kg. L’entità della riduzione del peso si è rivelata approssimativamente proporzionale alla rispettiva dose: 6,2-7,8 kg con la tirzepatide 5 mg, 7,8-10,7 kg con la dose di 10 mg e 9,5-12,9 kg con la dose di 15 mg.

Tutte le dosi di tirzepatide hanno ridotto significativamente il peso corporeo rispetto a semaglutide 1 mg. La perdita di peso con tirzepatide 15 mg (-12,4 kg) è stata doppia rispetto a quella con semaglutide 1 mg (-6,2 kg) [6]. Una riduzione del peso corporeo è stata osservata anche quando la tirzepatide è stata associata a terapie associate all’aumento di peso, come l’insulina o le sulfoniluree [9,10,12,13].

Fino all’88% dei partecipanti che hanno ricevuto tirzepatide 15 mg ha raggiunto una perdita di peso di almeno il 5% rispetto al basale alla settimana 52, con un peso medio al basale di 94,3 kg e il 32% trattato con metformina più un inibitore SGLT-2 (range 77-88% per SURPASS 1-5) (Fig. 2) .

Tra i partecipanti che hanno ricevuto la tirzepatide 15 mg, è stata raggiunta una perdita di peso di almeno il 10% nel 69% (intervallo: 47-69%) e una perdita di peso di almeno il 15% nel 43% (intervallo: 27-43%).

Tra i partecipanti trattati con tirzepatide che utilizzavano l’insulina di fondo, il 7-85% ha ottenuto una riduzione mirata del peso corporeo di almeno il 5%, 10% o 15% [10]. La riduzione del peso con la tirzepatide era già evidente quattro settimane dopo l’inizio del trattamento (cioè durante la fase di escalation della dose) ed è continuata fino agli endpoint primari dello studio alla settimana 40 o 52 dal basale, senza raggiungere un plateau. Nello studio SURPASS-4, con una durata di trattamento variabile fino a 104 settimane, la perdita di peso ha raggiunto un plateau a circa un anno ed è durata fino a 18 mesi o due anni [9].

Il profilo di sicurezza di tirzepatide è stato generalmente simile a quello della classe di agonisti del recettore GLP-1 e i risultati di sicurezza associati a tirzepatide sono stati coerenti negli studi SURPASS 1-5.

Meccanismi d’azione della tirzepatide

Gli agonisti del recettore GLP-1 possono migliorare il controllo glicemico e ridurre il peso corporeo nel diabete di tipo 2, potenziando la secrezione di insulina stimolata dal glucosio, riducendo l’assunzione di cibo, inibendo la secrezione di glucagone negli stati iperglicemici o euglicemici e ritardando lo svuotamento gastrico [2]. Il GIP aumenta anche la secrezione di insulina stimolata dal glucosio nelle persone senza diabete di tipo 2, mentre questo effetto è attenuato nelle persone con diabete di tipo 2, ma a differenza del GLP-1, stimola la secrezione di glucagone negli stati ipoglicemici [2]. Nella fisiologia normale, i due ormoni incretini GIP e GLP-1 esercitano effetti di durata relativamente breve sui rispettivi recettori, a causa della loro rapida degradazione da parte dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 e della conseguente emivita di pochi minuti [2].

Gli studi clinici hanno dimostrato che gli effetti della tirzepatide sul controllo glicemico sono associati a miglioramenti della funzione delle cellule β, della sensibilità all’insulina e della funzione delle cellule α [2,6]. Gli studi sull’uomo suggeriscono che la perdita di peso è solo parzialmente responsabile del miglioramento della sensibilità all’insulina e che la tirzepatide migliora la sensibilità all’insulina per unità di peso più di un agonista selettivo del recettore GLP-1, con questo effetto più pronunciato nelle persone con una maggiore perdita di peso [2].

Letteratura:

1. “Agonisti doppi GIP/GLP-1: Turbo per una terapia di successo del diabete”, Prim. Univ. Prof. Dr. Thomas Stulnig, www.karl-landsteiner.at,(ultimo accesso 03.04.2024)
2. De Block C, et al: Tirzepatide per il trattamento degli adulti con diabete di tipo 2: una prospettiva endocrina. Diabetes Obes Metab 2023; 25(1): 3-17.
3. Lean MEJ, et al: Durata di un intervento di gestione del peso guidato dall’assistenza primaria per la remissione del diabete di tipo 2: risultati a 2 anni dello studio open-label, cluster-randomizzato DiRECT. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(5): 344-355.
4. Willard FS, et al: La tirzepatide è un doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1, squilibrato e parziale. JCI Insight 2020; 5(17):e140532.
5. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 03.04.2024)
6. Frías JP, et al: Tirzepatide rispetto a semaglutide una volta alla settimana in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2021; 385(6): 503-515.
7. Rosenstock J, et al: Efficacia e sicurezza di un nuovo agonista doppio dei recettori GIP e GLP-1, tirzepatide, in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-1): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2021; 398(10295): 143-155.
8. Ludvik B, et al: Tirzepatide una volta a settimana rispetto all’insulina degludec una volta al giorno come aggiunta alla metformina con o senza inibitori del co-trasportatore-2 del sodio-glucosio in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-3): uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, di fase 3. Lancet 2021; 398(10300): 583-598.
9. Del Prato S, et al: Tirzepatide versus insulina glargine nel diabete di tipo 2 e aumento del rischio cardiovascolare (SURPASS-4): uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico e di fase 3. Lancet 2021; 398(10313): 1811-1824.
10. Dahl D, et al: Effetto della tirzepatide sottocutanea rispetto al placebo aggiunto all’insulina glargine titolata sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2: lo studio clinico randomizzato SURPASS-5. JAMA 2022; 327(6): 534-545.
11. American Diabetes Association: Obiettivi glicemici: standard di assistenza medica nel diabete – 2021. Diabetes Care 2021; 44(Supplemento 1): S73-S84.
12. Garber AJ, et al: Dichiarazione di consenso dell’Associazione Americana degli Endocrinologi Clinici e del Collegio Americano di Endocrinologia sull’algoritmo completo di gestione del diabete di tipo 2 – 2020 executive summary. Endocr Pract 2020; 26(1): 107-139.
13. American Diabetes Association: Approcci farmacologici al trattamento glicemico: standard di assistenza medica nel diabete – 2021. Diabetes Care. 2021;44(Supplemento 1): S111-S124.

PRATICA GP 2024; 19(4): 20-23