Un agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 comme option thérapeutique innovante

Aujourd’hui, les objectifs d’un traitement individualisé du diabète ne se limitent pas à l’obtention d’un contrôle glycémique, mais de nombreux médicaments hypoglycémiants présentent des avantages supplémentaires pertinents sur le plan clinique. Les thérapies à base d’incrétines sont particulièrement intéressantes pour les diabétiques de type 2 en surpoids, car elles favorisent la perte de poids. Outre les monoagonistes, un agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1, le tirazépatide, est actuellement disponible.

Le peptide de type glucagon (GLP-1) et le peptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP) sont des hormones du tractus gastro-intestinal qui, entre autres, stimulent la sécrétion d’insuline et sont également appelées incrétines. Les agonistes du récepteur GLP-1 sont des incrétino-mimétiques qui stimulent le récepteur GLP-1 et dont il a été démontré qu’ils réduisent non seulement la glycémie, mais aussi le poids corporel. En outre, certains représentants ont démontré un bénéfice cardiovasculaire et rénal supplémentaire [1]. Entre-temps, un agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 a également été approuvé : Le tirazépatide est une twinkrétine capable de lier et d’activer à la fois les récepteurs GIP et les récepteurs GLP-1 [2,3]. Le tirazépatide atteint une affinité pour le récepteur GIP comparable à celle du GIP natif et se lie au récepteur GLP-1 avec une affinité environ cinq fois plus faible que le GLP-1 natif [4]. Outre l’amélioration de la glycémie, les études SURPASS 1-5 ont montré que le tirazépatide réduisait efficacement l’obésité viscérale, la pression artérielle, les triglycérides, le tour de taille, le poids corporel et le taux de graisse hépatique. Ces améliorations ont été observées chez un large éventail de patients, aussi bien en monothérapie chez les personnes dont le diabète de type 2 vient d’être diagnostiqué qu’en association avec la metformine, les inhibiteurs du SGLT-2 et/ou les sulfonylurées ou l’insuline. En Suisse, le tirazépatide est disponible sous le nom commercial de Mounjaro® [5].

Programme d’études de phase III SURPASS

Le groupe de sujets inclus dans les études SURPASS 1-5 représente un large éventail de caractéristiques des patients et de situations de traitement du diabète de type 2 à partir de [6–10]. Comme différentes populations ont été recrutées dans ce contexte, les caractéristiques de départ (par exemple, la durée du diabète et le taux moyen d’_HbA1c) ont varié d’une étude à l’autre (tableau 1).

Durée de l’étude : dans SURPASS-1, -2 et -5, la durée de l’étude était de 40 semaines et dans SURPASS-3, elle était de 52 semaines. Cela a permis une titration progressive sur une période allant jusqu’à 20 semaines pour atteindre la dose de 15 mg. La phase de maintien pour évaluer l’efficacité thérapeutique s’est étendue sur une période allant jusqu’à 32 semaines. Dans SURPASS-4, le critère d’évaluation principal a été atteint 52 semaines après la ligne de base, le traitement ayant été poursuivi jusqu’à la semaine 104 chez certains participants.

Bras comparateurs : outre le placebo (SURPASS-1 et -5), les bras comparateurs ont utilisé le semaglutide 1 mg (SURPASS-2), l’insuline dégludec 100 U/ml (SURPASS-3) et l’insuline glargine 100 U/ml (SURPASS-4). Le sémaglutide est un agoniste des récepteurs du GLP-1.

Autre : SURPASS-3 comprenait, en plus de la mesure de l’_HbA1c, une sous-étude sur la surveillance continue du glucose, dans laquelle les profils glycémiques sur 24 heures ont été évalués, ainsi qu’une sous-étude sur les effets du traitement sur la graisse hépatique et d’autres mesures telles que la graisse viscérale, en utilisant l’imagerie par résonance magnétique (IRM).

Aperçu des principaux résultats

Dans SURPASS 1-5, le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’_HbA1c à la semaine 40 ou 52 après la ligne de base, la valeur _initiale de l’HbA1c étant comprise entre 7,94% et 8,52% (63-70 mmol/mol).

Le tirazépatide a entraîné une réduction moyenne de l’_HbA1c de -1,87% à -2,59% (-20 à -28 mmol/mol) par rapport aux valeurs initiales. Ces effets sont apparus de façon dose-dépendante et étaient significativement plus prononcés avec le tirazépatide 5, 10 et 15 mg par rapport au placebo (0,04%, SURPASS-1), au semaglutide 1 mg (-1,86%, SURPASS-2), à l’insuline dégludec (-1,34%, SURPASS-3), à l’insuline glargine 100 U/ml (-1,44%, SURPASS-4) ou au placebo avec insuline de fond (-0,93%, SURPASS-5).

dans chacune des cinq études, une proportion importante des participants traités par le tirazépatide a atteint un taux d’_HbA1c de <7,0% (53 mmol/mol) (figure 1) et ≤6,5% (48 nmol/mol), respectivement, ce qui correspond aux recommandations de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) [11,12]. Un taux d’_HbA1c <7% (53 mmol/mol) et ≤6,5% (48 mmol/mol) ont été obtenus respectivement par 81-97% et 66-95% des participants.

Dans les cinq études SURPASS, le poids corporel moyen à la ligne de base se situait entre 86 et 95 kg. Le traitement par le tirazépatide a entraîné une réduction cliniquement significative du poids corporel et une proportion significativement plus élevée a atteint un objectif de perte de poids de 5%, 10% et 15% par rapport au placebo et aux bras comparateurs actifs.

Sur l’ensemble de SURPASS 1-5, la perte de poids moyenne dans les trois groupes de dose a été de 6,2 à 12,9 kg. L’ampleur de la perte de poids s’est avérée à peu près proportionnelle à la dose : 6,2-7,8 kg sous tirazépatide 5 mg, 7,8-10,7 kg sous 10 mg et 9,5-12,9 kg sous 15 mg.

Toutes les doses de tirazépatide ont réduit significativement le poids corporel par rapport au semaglutide 1 mg. La perte de poids sous tirazépatide 15 mg (-12,4 kg) était deux fois plus importante que sous semaglutide 1 mg (-6,2 kg) [6]. Une réduction du poids corporel a également été observée lorsque le tirazépatide était associé à des traitements associés à une prise de poids, tels que l’insuline ou les sulfonylurées [9,10,12,13].

Jusqu’à 88% des participants ayant reçu 15 mg de tirazépatide ont enregistré une perte de poids d’au moins 5% par rapport à leur poids initial à la semaine 52, avec un poids moyen de 94,3 kg à la ligne de base et 32% traités par metformine plus un inhibiteur de SGLT-2 (fourchette de 77-88% pour SURPASS 1-5) (Fig. 2).

Parmi les participants ayant reçu 15 mg de tirazépatide, jusqu’à 69% (intervalle : 47-69%) ont perdu au moins 10% de leur poids et jusqu’à 43% (intervalle : 27-43%) ont perdu au moins 15% de leur poids.

Parmi les participants traités par le tirazépatide et utilisant l’insuline de fond, 7 à 85% ont atteint une réduction de poids corporel cible d’au moins 5%, 10% ou 15% [10]. La perte de poids avec le tirazépatide est apparue dès quatre semaines après le début du traitement (c’est-à-dire pendant la phase d’escalade de dose) et s’est poursuivie jusqu’aux critères d’évaluation primaires de l’étude à la semaine 40 ou 52 après la ligne de base, sans atteindre de plateau. Dans l’étude SURPASS-4, avec une durée de traitement variable allant jusqu’à 104 semaines, la perte de poids a atteint un plateau à environ un an et s’est maintenue jusqu’à 18 mois ou deux ans [9].

Le profil d’innocuité du tirazépatide était généralement similaire à celui de la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1 et les résultats d’innocuité associés au tirazépatide étaient cohérents à travers les études SURPASS 1-5.

Mécanismes d’action du tirazépatide

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent améliorer le contrôle glycémique et réduire le poids corporel dans le diabète de type 2 en augmentant la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose, en réduisant la prise alimentaire, en inhibant la sécrétion de glucagon dans les états d’hyperglycémie ou d’euglycémie et en retardant la vidange gastrique [2]. Le GIP augmente également la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose chez les personnes non atteintes de diabète de type 2, alors que cet effet est atténué chez les personnes atteintes de diabète de type 2, mais contrairement au GLP-1, il stimule la sécrétion de glucagon dans les états d’hypoglycémie [2]. Dans la physiologie normale, les deux hormones incrétines GIP et GLP-1 exercent des effets relativement brefs sur leurs récepteurs respectifs en raison de leur dégradation rapide par l’enzyme dipeptidylpeptidase-4 et de la demi-vie de quelques minutes qui en résulte [2].

Des études cliniques ont montré que les effets du tirazépatide sur le contrôle de la glycémie s’accompagnent d’améliorations de la fonction des cellules β, de la sensibilité à l’insuline et de la fonction des cellules α [2,6]. Des études expérimentales sur l’homme indiquent que la perte de poids n’est que partiellement responsable de l’amélioration de la sensibilité à l’insuline et que le tirazépatide améliore davantage la sensibilité à l’insuline par unité de poids qu’un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1, cet effet étant plus marqué chez les personnes ayant perdu beaucoup de poids [2].

Littérature :

1. “Les agonistes doubles GIP/GLP-1 : un turbo pour un traitement réussi du diabète”, Prim. Univ. Prof Dr Thomas Stulnig, www.karl-landsteiner.at,(dernier appel 03.04.2024)
2. De Block C, et al : Tirzepatide for the treatment of adults with type 2 diabetes : An endocrine perspective. Diabetes Obes Metab 2023 ; 25(1) : 3-17.
3. Lean MEJ, et al : Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes : 2year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(5) : 344-355.
4. Willard FS, et al : Le tirazépatide est un agoniste du double récepteur GIP et GLP-1 déséquilibré et biasé. JCI Insight 2020 ; 5(17):e140532.
5. Swissmedic : Information sur les médicaments, www.swissmedicinfo.ch,(dernière consultation 03.04.2024)
6. Frías JP, et al : Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021 ; 385(6) : 503-515.
7. Rosenstock J, et al : Efficacité et sécurité d’un nouvel agoniste double du GIP et du récepteur GLP-1, le tizépatide, chez les patients atteints de diabète de type 2 (SURPASS-1) : un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle. Lancet 2021 ; 398(10295) : 143-155.
8. Ludvik B, et al. : Tirzepatide once-weekly versus insulin degludec once-daily as add-on to metformin with or without sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3) : a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021 ; 398(10300) : 583-598.
9. Del Prato S, et al. : Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4) : a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021 ; 398(10313) : 1811-1824.
10. Dahl D, et al : Effet du tirzépatide sous-cutané contre placebo ajouté à l’insuline glargine titrable sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 : l’essai clinique randomisé SURPASS-5. JAMA 2022 ; 327(6) : 534-545.
11. American Diabetes Association : Glycemic targets : standards of medical care in diabetes – 2021. Diabetes Care 2021 ; 44(Supplément 1) : S73-S84.
12. Garber AJ, et al : Déclaration de consensus de l’Association américaine des endocrinologues cliniques et du Collège américain d’endocrinologie sur l’algorithme de gestion globale du diabète de type 2 – Résumé exécutif 2020. Endocr Pract 2020 ; 26(1) : 107-139.
13. American Diabetes Association : Approches pharmacologiques du traitement de l’hyperglycémie : normes de soins médicaux dans le diabète – 2021. Soins du diabète. 2021;44(Supplément 1) : S111-S124.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2024 ; 19(4) : 20-23