Agonista duplo do recetor GIP/GLP-1 como opção terapêutica inovadora

Atualmente, os objectivos do tratamento individualizado da diabetes não se limitam ao controlo glicémico, mas muitos medicamentos para baixar a glicose no sangue têm benefícios adicionais clinicamente relevantes. As terapias à base de incretina são particularmente interessantes para os diabéticos de tipo 2 com excesso de peso, uma vez que apoiam a redução de peso. Para além dos monoagonistas, está também atualmente disponível um agonista duplo do recetor GIP/GLP-1, o tirzepatide.

O péptido semelhante ao glucagon (GLP-1) e o péptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) são hormonas do trato gastrointestinal que estimulam a libertação de insulina, entre outras coisas, e são também conhecidas como incretinas. Os agonistas do recetor de GLP-1 são miméticos da incretina que estimulam o recetor de GLP-1 e demonstraram não só reduzir os níveis de açúcar no sangue, mas também o peso corporal. Além disso, foi demonstrado um benefício cardiovascular e renal adicional para alguns representantes [1]. Entretanto, foi também aprovado um agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1: A Tirzepatide é uma chamada Twinkretin, que pode ligar-se e ativar tanto os receptores GIP como os receptores GLP-1 [2,3]. A tirzepatide atinge uma afinidade pelo recetor de GIP comparável à do GIP nativo e liga-se ao recetor de GLP-1 com uma afinidade aproximadamente cinco vezes mais fraca do que o GLP-1 nativo [4]. Para além de melhorar os níveis de glicose no sangue, os estudos SURPASS 1-5 mostraram que a tirzepatide reduziu eficazmente a adiposidade visceral, a pressão arterial, os triglicéridos, o perímetro da cintura, o peso corporal e o teor de gordura no fígado. Estas melhorias foram observadas num amplo espetro de doentes, tanto em monoterapia em pessoas com diabetes de tipo 2 recentemente diagnosticada como em terapêutica combinada com metformina, inibidores SGLT-2 e/ou sulfonilureias ou insulina. Na Suíça, o tirzepatide está disponível sob a designação comercial de Mounjaro® [5].

Programa de estudo de fase III SURPASS

A amostra de indivíduos incluídos nos estudos SURPASS 1-5 representa um vasto espetro de características dos doentes e de situações de tratamento da diabetes tipo 2 em [6–10]. Como foram recrutadas diferentes populações neste contexto, as características de base (por exemplo, duração da diabetes e valor médio de _HbA1c) variaram entre os estudos individuais (Quadro 1) .

Duração do estudo: No SURPASS-1, -2 e -5 a duração do estudo foi de 40 semanas e no SURPASS-3 de 52 semanas. Isto permitiu uma titulação gradual durante um período de até 20 semanas para atingir a dose de 15 mg. A fase de manutenção para avaliar a eficácia terapêutica prolongou-se por um período máximo de 32 semanas. No SURPASS-4, o ponto final primário foi atingido 52 semanas após a linha de base, com alguns participantes a continuarem o tratamento até à semana 104.

Grupos de comparação: Para além do placebo (SURPASS-1 e -5), foram utilizados nos grupos de comparação o semaglutido 1 mg (SURPASS-2), a insulina degludec 100 U/ml (SURPASS-3) e a insulina glargina 100 U/ml (SURPASS-4). O semaglutido é um agonista do recetor GLP-1.

Outros: Para além da medição _{da HbA1c}, o SURPASS-3 incluiu um subestudo sobre a monitorização contínua da glicose, em que foram analisados os perfis de glicemia de 24 horas, e um subestudo em que os efeitos do tratamento sobre o teor de gordura hepática e outras medidas, como a gordura visceral, foram investigados através de ressonância magnética (MRI).

Os resultados mais importantes num relance

O endpoint primário no SURPASS 1-5 foi a alteração na _HbA1c na semana 40 ou 52 após a linha de base, com HbA1c de _base entre 7,94% e 8,52% (63-70 mmol/mol).

A tirzepatide levou a uma redução média da _HbA1c de -1,87% a -2,59% (-20 a -28 mmol/mol) em comparação com os valores de referência. Estes efeitos foram dose-dependentes e significativamente mais pronunciados com tirzepatide 5, 10 e 15 mg em comparação com o placebo (0,04%, SURPASS-1), semaglutide 1 mg (-1,86%, SURPASS-2), insulina degludec (-1,34%, SURPASS-3), insulina glargina 100 U/ml (-1,44%, SURPASS-4) ou placebo com insulina de fundo (-0,93%, SURPASS-5).

Em cada um dos cinco estudos, uma proporção significativa de participantes tratados com tirzepatide atingiu um valor de _HbA1c de <7,0% (53 mmol/mol) (Fig. 1) ou ≤6,5% (48 nmol/mol), o que está em conformidade com as recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA) e da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD) [11,12]. Um valor _{de HbA1c} <7% (53 mmol/mol) e ≤6,5% (48 mmol/mol) foi alcançado por 81-97% e 66-95% dos participantes, respetivamente.

Nos cinco estudos SURPASS, o peso corporal médio na linha de base situava-se entre 86 e 95 kg. O tratamento com tirzepatide mostrou uma redução clinicamente significativa do peso corporal e uma proporção significativamente mais elevada alcançou uma redução de peso pretendida de 5%, 10% e 15% em comparação com o placebo e os braços comparadores activos.

No SURPASS 1-5, a perda de peso média nos três grupos de dose foi de 6,2-12,9 kg. A extensão da redução de peso revelou-se aproximadamente proporcional à respectiva dose: 6,2-7,8 kg com tirzepatide 5 mg, 7,8-10,7 kg com a dose de 10 mg e 9,5-12,9 kg com a dose de 15 mg

Todas as doses de tirzepatide reduziram significativamente o peso corporal em comparação com o semaglutide 1 mg. A perda de peso com tirzepatide 15 mg (-12,4 kg) foi duas vezes superior à do semaglutide 1 mg (-6,2 kg) [6]. Foi também observada uma redução do peso corporal quando o tirzeptido foi combinado com terapêuticas associadas ao aumento de peso, como a insulina ou as sulfonilureias [9,10,12,13].

Até 88% dos participantes que receberam tirzepatide 15 mg alcançaram uma perda de peso de pelo menos 5% em relação à linha de base na semana 52, com um peso médio na linha de base de 94,3 kg e 32% tratados com metformina mais um inibidor SGLT-2 (intervalo 77-88% para SURPASS 1-5) (Fig. 2) .

Entre os participantes que receberam tirzepatide 15 mg, uma perda de peso de pelo menos 10% foi alcançada em até 69% (intervalo: 47-69%) e uma perda de peso de pelo menos 15% em até 43% (intervalo: 27-43%).

Entre os participantes tratados com tirzepatide que utilizavam insulina de fundo, 7-85% alcançaram uma redução do peso corporal de pelo menos 5%, 10% ou 15% [10]. A redução de peso com a tirzepatide já era evidente quatro semanas após o início do tratamento (ou seja, durante a fase de escalonamento da dose) e continuou até aos pontos finais primários do estudo na semana 40 ou 52 após a linha de base, sem atingir um patamar. No estudo SURPASS-4, com uma duração de tratamento variável de até 104 semanas, a perda de peso atingiu um patamar por volta de um ano e durou até 18 meses ou dois anos [9].

O perfil de segurança da tirzepatide foi geralmente semelhante ao da classe dos agonistas dos receptores GLP-1 e os resultados de segurança associados à tirzepatide foram consistentes nos estudos SURPASS 1-5.

Mecanismos de ação do tirzepatide

Os agonistas dos receptores GLP-1 podem melhorar o controlo glicémico e reduzir o peso corporal na diabetes tipo 2, aumentando a secreção de insulina estimulada pela glicose, reduzindo a ingestão de alimentos, inibindo a secreção de glucagon em estados hiperglicémicos ou euglicémicos e retardando o esvaziamento gástrico [2]. O GIP também aumenta a secreção de insulina estimulada pela glicose em pessoas sem diabetes tipo 2, enquanto este efeito é atenuado em pessoas com diabetes tipo 2, mas, ao contrário do GLP-1, estimula a secreção de glucagon em estados hipoglicémicos [2]. Em fisiologia normal, as duas hormonas incretinas GIP e GLP-1 exercem efeitos de duração relativamente curta nos seus respectivos receptores devido à sua rápida degradação pela enzima dipeptidil peptidase-4 e a uma semi-vida resultante de alguns minutos [2].

Estudos clínicos demonstraram que os efeitos da tirzepatide no controlo glicémico estão associados a melhorias na função das células β, na sensibilidade à insulina e na função das células α [2,6]. Estudos em humanos sugerem que a perda de peso é apenas parcialmente responsável pela melhoria da sensibilidade à insulina e que a tirzepatide melhora a sensibilidade à insulina por unidade de peso mais do que um agonista seletivo do recetor GLP-1, sendo este efeito mais pronunciado em pessoas com maior perda de peso [2].

Literatura:

1. “GIP/GLP-1 dual agonists: Turbo for successful diabetes therapy”, Prim. Univ. Dr. Thomas Stulnig, www.karl-landsteiner.at,(último acesso em 03.04.2024)
2. De Block C, et al: Tirzepatide para o tratamento de adultos com diabetes tipo 2: Uma perspetiva endócrina. Diabetes Obes Metab 2023; 25(1): 3-17.
3. Lean MEJ, et al: Durabilidade de uma intervenção de gestão de peso liderada pelos cuidados primários para a remissão da diabetes tipo 2: resultados de 2 anos do ensaio aleatório de grupo aberto DiRECT. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(5): 344-355.
4. Willard FS, et al: Tirzepatide é um agonista duplo desequilibrado e tendencioso dos receptores GIP e GLP-1. JCI Insight 2020; 5(17):e140532.
5. Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 03.04.2024)
6. Frías JP, et al: Tirzepatide versus semaglutide uma vez por semana em pacientes com diabetes tipo 2. N Engl J Med 2021; 385(6): 503-515.
7. Rosenstock J, et al: Eficácia e segurança de um novo agonista duplo do recetor GIP e GLP-1 tirzepatide em pacientes com diabetes tipo 2 (SURPASS-1): um ensaio duplo-cego, randomizado, fase 3. Lancet 2021; 398(10295): 143-155.
8. Ludvik B, et al: Tirzepatide uma vez por semana versus insulina degludec uma vez por dia como complemento à metformina com ou sem inibidores do co-transportador-2 de sódio-glicose em doentes com diabetes tipo 2 (SURPASS-3): um ensaio de fase 3 aleatório, aberto, de grupos paralelos. Lancet 2021; 398(10300): 583-598.
9. Del Prato S, et al: Tirzepatide versus insulina glargina na diabetes tipo 2 e risco cardiovascular acrescido (SURPASS-4): um ensaio aleatório, aberto, de grupo paralelo, multicêntrico, de fase 3. Lancet 2021; 398(10313): 1811-1824.
10. Dahl D, et al: Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomised clinical trial. JAMA 2022; 327(6): 534-545.
11. American Diabetes Association: Glycemic targets: standards of medical care in diabetes – 2021. Diabetes Care 2021; 44(Suplemento 1): S73-S84.
12. Garber AJ, et al: Declaração de consenso da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos e do Colégio Americano de Endocrinologia sobre o algoritmo abrangente de gestão da diabetes tipo 2 – resumo executivo de 2020. Endocr Pract 2020; 26(1): 107-139.
13. American Diabetes Association: Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes – 2021. Cuidados de Diabetes. 2021;44(Suplemento 1): S111-S124.

GP PRACTICE 2024; 19(4): 20-23