Gli esperti hanno discusso i nuovi risultati della ricerca e le scoperte sui biomarcatori, il neuroimaging e il deterioramento cognitivo nella schizofrenia al Congresso EPA di Monaco. L’attenzione si è concentrata sulla questione delle nuove strategie terapeutiche: che ruolo hanno il dosaggio, il controllo placebo e i fattori di mediazione nell’interpretazione dei diversi risultati? Come si comportano gli antipsicotici atipici?
(ag) Secondo il Prof. Dr. med. Peter Falkai, Monaco di Baviera, l’identificazione delle persone ad alto rischio di sviluppare una psicosi si è finora basata sulla sintomatologia prodromica. Qualche anno fa, tuttavia, è stato dimostrato che gli algoritmi di apprendimento automatico possono essere utilizzati per effettuare una classificazione diagnostica delle popolazioni di pazienti neuropsichiatrici sulla base dei dati della risonanza magnetica. Ad esempio, nel 2009 [1] è stato studiato in che misura tale classificazione multivariata dei modelli neuroanatomici facilita l’identificazione dei diversi cosiddetti “stati mentali a rischio” (ARMS, cioè popolazioni a rischio di psicosi/schizofrenia). Inoltre, ci si chiedeva se questo avrebbe permesso di prevedere la transizione individuale verso la malattia. Venti individui con ARMS precoce, 25 con ARMS tardiva e 25 partecipanti sani di controllo abbinati sono stati classificati per i modelli basati sui loro dati di risonanza magnetica strutturale. Il valore predittivo dovrebbe diventare evidente dopo quattro anni di follow-up clinico, sulla base delle transizioni alle psicosi che si sono verificate. Gli autori concludono che le diverse ARMS e i loro esiti clinici possono essere identificati in modo affidabile utilizzando il riconoscimento di modelli individuali basati su anomalie neuroanatomiche in tutto il cervello. Pertanto, i modelli potrebbero servire come preziosi biomarcatori per il rilevamento della malattia nella fase prodromica della psicosi.
I cosiddetti studi di associazione genome-wide hanno identificato il genotipo rs1344706 come una variante di rischio comune per la schizofrenia e il disturbo bipolare. Tuttavia, uno studio recente [2] ha dimostrato che i risultati di tali studi non possono essere completamente replicati e sono urgentemente necessari ulteriori studi di conferma indipendenti a questo proposito.
Biomarcatori solo per le demenze
“L’introduzione dei biomarcatori in medicina ha fatto grandi progressi negli ultimi anni, ma nel campo dei disturbi mentali, i biomarcatori sono stati introdotti finora solo per le demenze. Lo sviluppo per le psicosi è ancora agli inizi. Tuttavia, è probabile che la diagnostica per immagini e i marcatori genetici saranno utili in futuro per prevedere la progressione dal prodromo al quadro clinico completo e per identificare i sottogruppi in cui è possibile trovare terapie causali”, afferma il Prof. Falkai.
Aggiornamento sulle opzioni di trattamento
Cosa si può dire della funzionalità cognitiva nella schizofrenia? Il Prof. Philip Harvey, di Miami, si è posto questa domanda: “Da un lato, il deterioramento cognitivo è onnipresente, profondo e limitante. D’altra parte, si manifesta precocemente e persiste a lungo. Quindi, non solo limita il successo professionale e ha un impatto sulle circostanze della vita privata, ma porta anche alla solitudine e all’isolamento. Quindi, come si può migliorare la funzionalità?”.
Lurasidone è un nuovo antipsicotico atipico che è attivo su diversi siti recettivi potenzialmente importanti. Inoltre, è associato a un aumento di peso minimo, clinicamente irrilevante [3,4]. La sua efficacia nella schizofrenia è attribuita principalmente alla combinazione di antagonismo nei recettori centrali della dopamina di tipo 2 (D2) e della serotonina di tipo 2 (5HT2A). Gli studi in vitro hanno esaminato il profilo di legame con i recettori e hanno dimostrato che il farmaco ha un’elevata affinità antagonista con i recettori D2 della dopamina, 5-HT2A, 5-HT7 e un’affinità parziale con i recettori 5-HT1A della serotonina. L’affinità con i recettori istaminici H1 e muscarinici (M1), invece, è trascurabilmente debole [5].
Migliorare i deficit cognitivi
“Nel nostro studio del 2011 [6], abbiamo riscontrato una tendenza a un miglioramento significativamente maggiore (p=0,058) sulla scala SCoRS basata sull’intervista con lurasidone (rispetto al basale), quando abbiamo confrontato ziprasidone con lurasidone. Tali misure cognitive possono quindi essere sensibili al cambiamento dopo solo tre settimane di trattamento nei pazienti con schizofrenia. Recentemente, abbiamo anche confrontato il farmaco con la quetiapina XR in uno studio [7]. Ha esaminato una fase di trattamento acuto di sei settimane, controllata con placebo, e una fase di trattamento prolungato di sei mesi, in doppio cieco, per i miglioramenti delle prestazioni cognitive e della capacità funzionale (CogState, misura UPSA-B)”, ha spiegato il Prof. Harvey. Nel sottocampione valutabile (n=267), lurasidone alla dose di 160 mg (ma non alla dose di 80 mg) ha superato significativamente sia il placebo che la quetiapina XR nei risultati cognitivi a sei settimane. I punteggi UPSA-B erano superiori al placebo per tutte le terapie.
Nell’estensione, l’analisi del campione completamente valutabile questa volta ha mostrato prestazioni cognitive significativamente migliori per lurasidone a tutte le dosi rispetto a quetiapina XR sia a tre che a sei mesi. “I risultati sono incoraggianti, ma ovviamente devono essere replicati. Un fattore di mediazione all’interno di tutti i gruppi di trattamento potrebbe essere anche la consapevolezza della malattia, che potrebbe avere un impatto globale sulle prestazioni”, afferma il Prof. Harvey.
Mancanza di intuizione decisiva
Il cosiddetto concetto di insight descrive la mancanza di consapevolezza dei deficit, delle conseguenze e delle esigenze di trattamento di una malattia, in questo caso la schizofrenia. I pazienti spesso non hanno una visione della loro condizione e dei sintomi associati, il che può essere associato a deficit nell’autovalutazione delle capacità cognitive e funzionali e dei risultati della qualità della vita. Uno studio del Prof. Harvey [8], anch’esso presentato al Congresso EPA, ha analizzato la misura in cui il miglioramento della consapevolezza della malattia associato alla terapia ha un impatto sui cambiamenti dei risultati cognitivi e funzionali. Rispetto al placebo, i punteggi di insight (PANSS G12) sono migliorati significativamente sia con quetiapina XR che con lurasidone dopo sei settimane. Alla settimana 32, tuttavia, i valori nel gruppo lurasidone erano significativamente più alti rispetto a quelli del gruppo quetiapina XR. Il miglioramento dell’insight alla settimana 6 è stato un mediatore significativo dell’effetto di lurasidone 160 mg (rispetto al placebo) sul “punteggio composito neurocognitivo”, sul punteggio totale UPSA-B e sulla cosiddetta scala “qualità del benessere” (QWB). Alle settimane 19 e 32, il miglioramento dell’insight era significativamente associato a un aumento dei punteggi UPSA-B e QWB. Quindi, una maggiore consapevolezza della malattia ha avuto un impatto statisticamente significativo sulla cognizione e sui risultati funzionali.
La sonnolenza diurna viene discussa anche come possibile mediatore della capacità funzionale con quetiapina XR. Negli studi, è stata associata al deterioramento di quest’area [9].
Controllo placebo necessario per l’interpretazione
“I cambiamenti cognitivi che si verificano durante gli interventi farmacologici hanno una rilevanza funzionale cruciale, anche a breve termine. Lurasidone è il primo agente antipsicotico a mostrare un cambiamento nella cognizione e nella capacità funzionale, nonché un’ampia gamma di miglioramenti cognitivi, in uno studio controllato con placebo. Il controllo placebo è fondamentale per l’interpretazione dei risultati. Le differenze negli effetti collaterali potrebbero in parte spiegare le differenze tra quetiapina XR e lurasidone 160 mg/tgl. essere responsabile”, ha concluso il Prof. Harvey.
Fonte: “Advancing Schizophrenia: From Markers to Management”, Simposio satellite al 22° Congresso Europeo di Psichiatria, 1-4 marzo 2014, Monaco di Baviera.
Letteratura:
- Koutsouleris N, et al: Uso della classificazione dei modelli neuroanatomici per identificare i soggetti in stati mentali a rischio di psicosi e prevedere la transizione della malattia. Arch Gen Psychiatry 2009 Jul; 66(7): 700-712. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.62.
- Paulus FM, et al: Supporto parziale per le alterazioni dipendenti dal genotipo ZNF804A nella connettività prefrontale. Hum Brain Mapp 2013 Feb; 34(2): 304-313. doi: 10.1002/hbm.21434. Epub 2011 Oct 31.
- Loebel A, et al: Efficacia di lurasidone vs. quetiapina XR per la prevenzione delle ricadute nella schizofrenia: uno studio di 12 mesi, in doppio cieco, di non inferiorità. Schizophr Res 2013 Jun; 147(1): 95-102. doi: 10.1016/j.schres.2013.03.013. Pubblicato l’11 aprile 2013.
- Citrome L, et al: Sicurezza e tollerabilità a lungo termine di lurasidone nella schizofrenia: uno studio di 12 mesi, in doppio cieco e con controllo attivo. Int Clin Psychopharmacol 2012 maggio; 27(3): 165-176. doi: 10.1097/YIC.0b013e32835281ef.
- Ishibashi T, et al: Profilo farmacologico di lurasidone, un nuovo agente antipsicotico con una potente attività dei recettori 5-idrossitriptamina 7 (5-HT7) e 5-HT1A. J Pharmacol Exp Ther 2010 Jul; 334(1): 171-181. doi: 10.1124/jpet.110.167346. epub 2010 apr 19.
- Harvey PD, et al: Valutazioni del cambiamento cognitivo basate su prestazioni e interviste in un confronto randomizzato, in doppio cieco, tra lurasidone e ziprasidone. Schizophr Res 2011 Apr; 127(1-3): 188-194. doi: 10.1016/j.schres.2011.01.004. Epub 2011 Jan 31.
- Harvey PD, et al: Effetto di lurasidone sulle prestazioni neurocognitive nei pazienti con schizofrenia: uno studio a breve termine controllato con placebo e attivo, seguito da un’estensione in doppio cieco di 6 mesi. Eur Neuropsychopharmacol 2013 Nov; 23(11): 1373-1382. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.08.003. Epub 2013 Aug 27.
- Harvey P, et al: Impatto del miglioramento dell’insight nella schizofrenia: uno studio in doppio cieco su lurasidone e quetiapina xr. European Psychiatry 2014; Articolo: EPA-0321.
- Loebel AD, et al: Sonnolenza diurna associata a lurasidone e quetiapina XR: risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con schizofrenia. CNS Spectr 2014 Apr; 19(2): 197-205. doi: 10.1017/S1092852913000904. Pubblicato il 13 dicembre 2013.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2014; 12(3): 36-38
