Il trattamento del carcinoma mammario nel tempo

Il trattamento del carcinoma mammario è cambiato in modo significativo negli ultimi anni. La gestione individuale della terapia che affronta la rispettiva specificità del carcinoma mammario è ora al centro dell’attenzione.

Il trattamento del carcinoma mammario invasivo è cambiato in modo significativo negli ultimi anni e decenni. Mentre in passato l’attenzione era concentrata sulla terapia chirurgica e una grande percentuale di pazienti veniva trattata anche con la chemioterapia, nonostante l’intervento chirurgico esteso, oggi siamo sempre più in grado di adattare le nostre offerte terapeutiche alla malattia individuale del paziente. Gli effetti collaterali delle terapie farmacologiche e la morbilità chirurgica vengono quindi mantenuti il più possibile bassi – naturalmente con possibilità di guarigione sempre buone o migliorate. Di seguito, vorremmo dare un’occhiata più da vicino al ruolo mutevole della chirurgia e della chemioterapia nel concetto di terapia, senza pretendere di essere completi.

Il chirurgo nordamericano William S. Halsted ha descritto per la prima volta la mastectomia come un trattamento efficace per il cancro al seno non metastatico nel 1882. E sebbene anche il medico inglese G. Beatson avesse osservato già alla fine del XIX secolo che un’annessectomia bilaterale poteva portare a una riduzione delle dimensioni dei tumori al seno e delle metastasi, il cancro al seno è stato trattato esclusivamente chirurgicamente e sempre con la mastectomia per i successivi 100 anni. Solo alla fine degli anni ’70 del XX secolo è stata sviluppata la terapia conservativa del seno in combinazione con le radiazioni. La linfonodectomia sentinella è stata introdotta negli anni ’90 e si è affermata dalla fine dello scorso millennio come trattamento standard per i linfonodi ascellari negativi dal punto di vista clinico e dell’imaging. Allo stesso tempo, il cancro al seno ha iniziato ad essere riconosciuto non solo come una malattia locale, ma anche come una malattia sistemica. I pazienti non sono stati trattati solo chirurgicamente, ma anche con farmaci. Nel 1978, la prima terapia anti-ormonale è arrivata sul mercato negli Stati Uniti con il tamoxifene, e nel 1998 il trastuzumab è stato approvato dalla FDA come primo anticorpo monoclonale, inizialmente nella situazione metastatica.

E questa è più o meno la situazione che si presentava all’inizio del millennio. Secondo le linee guida internazionali, il tumore al seno dovrebbe essere trattato principalmente per via chirurgica, con la conservazione del seno quando possibile. In caso di positività del recettore ormonale, dopo l’intervento chirurgico si raccomanda la terapia antiormonale e, se necessario, la chemioterapia adiuvante [1]. Negli Stati Uniti, alle donne di età inferiore ai 70 anni è stato consigliato di sottoporsi alla chemioterapia se le dimensioni del tumore erano di 1 cm, indipendentemente dallo stato nodale [2].

Diverse caratteristiche biologiche del tumore al seno

Negli ultimi due decenni, è aumentata la consapevolezza che esistono diversi “tipi di cancro al seno”, che devono essere trattati in modo diverso. A prescindere dall’età, dallo stato menopausale e dallo stato nodale, dall’inizio del millennio sono stati definiti dei fattori clinico-patologici che ci permettono di formare dei gruppi di rischio e di adattare le raccomandazioni terapeutiche individualmente a questi gruppi di rischio. L’obiettivo è quello di evitare la chemioterapia non necessaria, che è dannosa per i pazienti, e di definire gruppi di pazienti che sono adeguatamente trattati con la sola terapia anti-ormonale.

Le pazienti con i cosiddetti tumori luminali A (recettore ormonale positivo, Her2 nuovo negativo, Ki 67 basso) hanno un basso rischio di recidiva e metastasi. La chemioterapia non è necessaria in questi pazienti, tranne nei casi di cancro esteso. Nelle pazienti del gruppo ad alto rischio (recettore ormonale negativo, Her2 nuovo positivo), la chemioterapia (in caso di Her2 nuovo positivo in combinazione con la terapia anticorpale) è indispensabile, tranne che nei tumori molto piccoli. Tuttavia, nel caso di tumori Her2 appena positivi, la chemioterapia può almeno essere ridotta a favore della terapia con anticorpi. Invece della chemioterapia “classica” a base di antracicline e taxani, le donne con carcinoma mammario di piccole dimensioni, Her2 nuovo positivo, linfonodo negativo, sono state trattate con una chemioterapia con “solo” 12 dosi di Taxol in combinazione con Herceptin per un anno nello Studio APT [3]. Con un profilo di effetti collaterali molto buono, i dati sulla sopravvivenza globale (OS) sono stati eccellenti. In questo gruppo di pazienti, il trattamento con taxolo ed Herceptin può essere un’alternativa ben tollerata ai regimi chemioterapici classici, che hanno più effetti collaterali.

Rimane difficile formulare una raccomandazione terapeutica per il gruppo a rischio intermedio (espressione subottimale del recettore ormonale, G2/3, CI 67 elevato, 1-3 linfonodi colpiti). In questo caso, le analisi di espressione genica (ad esempio Endopredict®, OnkotypeDX®) possono facilitare la decisione terapeutica a favore o contro la chemioterapia. Lo studio TailorX pubblicato nel 2018 [4] è stato in grado di dimostrare che le pazienti nodo-negative con carcinomi mammari positivi al recettore ormonale, Her2 di nuova negatività e un punteggio di recidiva mediano di 11-25 nel test OncotypeDX non traggono beneficio dalla chemioterapia adiuvante. I risultati dello studio RxPonder, che indaga la stessa domanda per i pazienti con 1-3 linfonodi colpiti, sono in attesa.  

Trattamento chirurgico nella situazione di terapia adiuvante

Con l’introduzione della terapia conservativa del seno e della linfonodectomia sentinella, la radicalità chirurgica era già diminuita in modo significativo alla fine dello scorso millennio. Tuttavia, anche i pazienti che ricevono “solo” una linfonodectomia sentinella soffrono di linfedema del braccio in circa il 5-15% dei casi, che può avere un impatto rilevante sulla loro qualità di vita. Inoltre, il linfedema mammario può verificarsi nella conservazione del seno, soprattutto con l’uso di una chirurgia plastica di spostamento oncoplastica estesa e aggravata dalla radioterapia post-operatoria. Lo studio ACOSOG-Z-0011, pubblicato nel 2011, ha dimostrato che nelle donne con carcinoma mammario di dimensioni inferiori a 5 cm e 1-2 linfonodi sentinella interessati, la dissezione ascellare può essere omessa se la paziente riceve una radioterapia post-operatoria e un follow-up sistemico “conforme alle linee guida” [5]. I dati a 10 anni sono stati presentati all’ASCO 2016. Non ci sono state differenze significative nel tasso di recidiva ascellare (0,5% nei pazienti con dissezione ascellare vs. 1,5% nei pazienti con SLN) o nella sopravvivenza globale (83,6% vs. 86,3%) [6]. Lo studio può essere descritto come un “cambiamento della prassi” almeno negli Stati Uniti e nell’Europa centrale – nonostante le note carenze metodologiche (soprattutto i protocolli di irradiazione non sufficientemente documentati) – ed è stato rapidamente integrato nella vita quotidiana.

I nuovi approcci vanno anche molto oltre. Lo studio tedesco INSEMA (7,8) randomizza in due gruppi i pazienti con tumori T1 e T2 con linfonodi ascellari negativi dal punto di vista clinico e dell’imaging, in un rapporto di 1:4: Un gruppo riceve una linfonodectomia sentinella, come standard, mentre l’altro gruppo non riceve alcun intervento chirurgico ascellare. I risultati sono ancora da vedere, ma in futuro potrebbe essere possibile rinunciare completamente all’intervento chirurgico nell’ascella in un gruppo selezionato di pazienti.

La chemioterapia neoadiuvante (NACT) e il suo impatto sul trattamento chirurgico

Mentre 10 anni fa la maggior parte delle chemioterapie veniva somministrata in modo adiuvante, oggi la terapia neoadiuvante è sempre più comune. Il contesto neoadiuvante fornisce un test in vivo per la risposta alla terapia. La terapia neoadiuvante può aumentare il tasso di terapia conservativa del seno, perché i margini di resezione sono determinati dalla diagnostica per immagini e dall’estensione clinica post-adiuvante del tumore [9, citato in 6]. Anche la chirurgia ascellare può essere ridotta in alcune circostanze. Il 20-40% dei pazienti che erano nodulo-positivi prima dell’inizio della chemioterapia neoadiuvante si convertono in uno stato nodale negativo dal punto di vista clinico e di imaging durante la terapia [6]. Fino a tre anni fa, questi pazienti venivano comunque trattati con la dissezione ascellare, a causa di un tasso di falsi negativi troppo elevato e di un tasso di rilevamento insufficiente del linfonodo sentinella [10, 11]. Nel 2016, la pubblicazione del concetto di “dissezione ascellare mirata” ha portato a un cambio di paradigma [12]. Le metastasi linfonodali istologicamente confermate vengono marcate con una clip prima dell’inizio della chemioterapia e devono essere rimosse come parte della linfonodectomia sentinella dopo il completamento della chemioterapia neoadiuvante. Se almeno 3 linfonodi sentinella vengono rimossi come parte di questo concetto terapeutico, il tasso di falsi negativi può essere ridotto a un livello accettabile. Tuttavia, non è facile trovare i linfonodi tagliati intraoperatoriamente. Lo studio SenTA [13] avviato in Germania sta testando la fattibilità e la praticabilità del concetto di “dissezione ascellare mirata”.

Il concetto di “chemioterapia post-adiuvante

Mentre lo stato linfonodale era il fattore prognostico più importante, la remissione patologica completa (PCR), definita come libertà dal tumore nel seno  e nei linfonodi dopo la terapia neoadiuvante, sta diventando sempre più importante. Nei carcinomi mammari tripel-negativi e HER2/neu-positivi, il raggiungimento della pCR può essere considerato un marcatore surrogato per una prolungata sopravvivenza libera da malattia (DFS) e una prolungata sopravvivenza globale (OS) [14]. Questo ha portato al concetto di “terapia post-adiuvante”. Nello studio giapponese CreateX, le donne in cui non è stato possibile ottenere una pCR hanno ricevuto una “chemioterapia post-adiuvante” con Xeloda per 6 mesi. In particolare, il sottogruppo con carcinoma mammario tripel-negativo aveva una sopravvivenza libera da malattia significativamente migliore [15]. I dati dello studio Katherine hanno fatto scalpore al San Antonio Breast Cancer Symposium 2018. La somministrazione post-adiuvante di T-DM1 (un ibrido dell’anticorpo trastuzumab e dell’agente chemioterapico Emtansine) ha migliorato la DFS nelle pazienti con carcinoma mammario Her2 neo-positivo che avevano fallito la PCR con la chemioterapia neoadiuvante e Herceptin. I dati sono stati pubblicati nel 2019 su [16] e vengono già messi in pratica in molte cliniche.

Conclusione

Negli ultimi due decenni, è stato possibile personalizzare la terapia del carcinoma mammario precoce. È stato riconosciuto che sotto il termine ombrello “cancro al seno”, si raccolgono diverse entità che richiedono strategie terapeutiche diverse. Questo rende il trattamento più delicato ed efficace, ma anche significativamente più complesso. I farmaci di nuova concezione, in particolare, non solo sono costosi, ma richiedono anche medici formati e specializzati nel loro utilizzo. I processi più complessi richiedono un’infrastruttura corrispondente, anche costosa.

Messaggi da portare a casa

• Esistono diversi “tipi di cancro al seno”, che vengono trattati in modo diverso.
• Le caratteristiche biologiche del tumore sono responsabili della classificazione in diversi gruppi di rischio. Questi sono indipendenti dall’età della paziente, dallo stato di menopausa e anche dallo stato nodale.
• L’obiettivo della strategia terapeutica deve essere quello di ridurre al minimo la morbilità legata alla terapia per il paziente, con una possibilità di guarigione equivalente (o addirittura migliorata).
• In questo contesto, il trattamento chirurgico in particolare, che è stato il trattamento principale per decenni, assume un nuovo significato nel contesto generale delle opzioni terapeutiche.

Letteratura:

1. Linea guida per la terapia sistemica adiuvante (AST) del carcinoma mammario nelle donne. Svizzera. Ärztezeitung/Bulletin des médecins suisses/Bolletino dei medici svizzeri 2003; 84: 38.
2. Terapia adiuvante per il cancro al seno, National Institutes of Health, Dichiarazione della Conferenza di Sviluppo del Consenso, 2000.
3. Tolaney, et al: Paclitaxel adiuvante e Trastuzumab per il cancro al seno nodo-negativo, HER2-positivo. N Engl J Med 2015; 372: 134-141.
4. Sparano, et al: Chemioterapia adiuvante guidata da un test di espressione di 21 geni nel cancro al seno. N Engl J Med 2018; 379: 111-121
5. Giuliano AE, et al: Dissezione ascellare vs nessuna dissezione ascellare nelle donne con cancro al seno invasivo e metastasi al linfonodo sentinella: uno studio clinico randomizzato. JAMA 2011; 305: 569-576.
6. Kühn T: Terapia nel carcinoma mammario precoce, Capitolo 5: Terapia locale: chirurgia. Colloquium Senologie 2017; 1018: 109-117.
7. Studio Intergruppo Mamma Sentinella (INSEMA) – GBG 75: Confronto tra biopsia del linfonodo sentinella e nessuna biopsia del linfonodo sentinella nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo precoce e chirurgia conservativa del seno pianificata: uno studio chirurgico prospettico randomizzato.
8. Reimer T, et al: Stadiazione ascellare ristretta nel carcinoma mammario invasivo precoce clinicamente ed ecograficamente nodenegativo (c/iT1-2) nel contesto della terapia conservativa del seno: primi risultati dopo l’inizio dello Studio Intergroup-Sentinel-Mamma (INSEMA). Geburtsh Frauenheilk 2017; 77: 149-157.
9. Bossuyt V, et al.: Raccomandazioni per la caratterizzazione patologica standardizzata della malattia residua per gli studi clinici neoadiuvanti sul cancro al seno da parte della collaborazione BIG-NABCG. Ann Oncol 2015; 26: 1280-1291.
10. Kuehn T, et al: Biopsia del linfonodo sentinella in pazienti con cancro al seno prima e dopo la chemioterapia neoadiuvante (SENTINA): uno studio di coorte prospettico, multicentrico. Lancet Oncol 2013; 14: 609-618.
11. Boughey JC, et al: La chirurgia del linfonodo sentinella dopo la chemioterapia neoadiuvante nelle pazienti con carcinoma mammario nodale positivo: lo studio clinico ACOSOG Z1071 (Alliance). JAMA 2013; 310: 1455-1461.
12. Caudle AS, et al: Miglioramento della valutazione ascellare dopo la terapia neoadiuvante per le pazienti con carcinoma mammario positivo ai linfonodi, grazie alla valutazione selettiva dei linfonodi tagliati: implementazione della dissezione ascellare mirata. J Clin Oncol 2016; 34: 1072-1079.
13. Studio SenTa, GBG: Studio di registro prospettico, multicentrico sulla frequenza d’uso e sulla fattibilità dell’escissione mirata dei linfonodi ascellari dopo la biopsia con punch e la marcatura con clip nel carcinoma mammario primario con linfonodi clinicamente sospetti.
14. Cortazar P, et al: Risposta completa patologica e beneficio clinico a lungo termine nel carcinoma mammario: l’analisi congiunta CTNeoBC. Lancet 2014; 384: 164-172.
15. Masuda N, et.al Capecitabina adiuvante per il cancro al seno dopo la chemioterapia preoperatoria. N Engl J Med 2017; 376: 2147-2159.
16. von Minckwitz G: Trastuzumab Emtansine per il cancro al seno HER2-Positivo invasivo residuo. N Engl J Med 2019; 380:617-628.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2019; 7(4): 8-10.