ECHELON-1 è il primo dato positivo disponibile su brentuximab vedotin nel linfoma Hodgkin di prima linea. E le cose stanno andando avanti anche con la LLC. Le varianti senza chemioterapia resistono alle recidive.
La leucemia linfatica cronica (LLC) si manifesta tipicamente nelle ultime fasi della vita, dove le comorbidità esercitano un’influenza decisiva sulla scelta della terapia. I pazienti senza delezione 17p o mutazione TP53 ricevono ora una cosiddetta chemioimmunoterapia in prima linea, ad esempio bendamustina combinata con rituximab (BR). Se si ottiene un periodo di remissione sufficientemente lungo, la terapia iniziale viene solitamente ripetuta in caso di ricaduta. In alternativa, ibrutinib e idelalisib con rituximab vengono utilizzati nella situazione di recidiva. Lo studio MURANO, i cui risultati preliminari sono stati presentati al congresso, offre ora per la prima volta la prospettiva di un’altra opzione senza chemioterapia: venetoclax combinato con rituximab.
Nella LLC, l’apoptosi non si verifica normalmente. Le cellule CLL sovraesprimono la cosiddetta proteina BCL-2, che è anti-apoptotica. Al contrario, l’inibizione di BCL-2 porta le cellule tumorali all’apoptosi. L’inibitore selettivo venetoclax fa proprio questo, prendendo di mira le cellule tumorali che esprimono BCL-2. Il principio attivo orale è già stato approvato in Europa e negli Stati Uniti, ma non ancora in Svizzera.
Sono già stati raggiunti alti tassi di risposta con la monoterapia nella CLL recidivata/refrattaria – anche nelle popolazioni ad alto rischio con del(17p). La percentuale di remissioni complete e di negatività MRD (assenza di attività residua della malattia nel sangue) è apparsa addirittura migliorata con l’aggiunta di rituximab. Ora i dati dello studio di fase III MURANO, pubblicati per la prima volta, confermano l’ipotesi:
- Nell’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’analisi ad interim pianificata ha mostrato un chiaro vantaggio di venetoclax e rituximab rispetto a bendamustina e rituximab. I ricercatori hanno riscontrato una riduzione significativa del rischio di progressione o morte dell’83% con la prima combinazione rispetto alla seconda. Dopo due anni, l’84,9% contro il 36,3% era ancora vivo senza malattia progressiva.
- Il beneficio è stato applicato a tutti i sottogruppi (età, del[17p], mutazione p53, numero di terapie precedenti, refrattario o recidivo, stato di mutazione IgVH, regione geografica).
- La revisione indipendente ha trovato anche un HR significativo di 0,19 nella PFS.
- Anche negli endpoint secondari, la combinazione di farmaci è risultata superiore: rischio di morte ridotto del 52%, tasso di risposta globale del 93,3% rispetto al 67,7%, di cui remissioni complete (incl. CRi) nel 26,8% rispetto all’8,2%, negatività MRD nel sangue dell’83,5% rispetto al 23,1%.
I 389 partecipanti allo studio (ECOG PS ≤1) potevano aver ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, di cui almeno una doveva essere una chemio(immunoterapia). Naturalmente, anche la bendamustina poteva precedere lo studio come parte di una combinazione di prima linea, ma i pazienti dovevano aver risposto ad essa per almeno due anni. La maggior parte aveva ricevuto una linea precedente e l’età mediana era di circa 65 anni.
Il problema principale della terapia con venetoclax, la sindrome da lisi tumorale all’inizio della terapia, si è cercato di mitigarlo con una dose iniziale bassa e un’escalation della dose nell’arco di diverse settimane. Si sono verificati ancora il 3,1% contro l’1,1% di eventi avversi di grado ≥3 nel contesto di una sindrome da lisi tumorale, nonché una sindrome da lisi tumorale clinica ciascuno. Gli eventi che hanno portato alla morte si sono verificati nel 5,2% contro il 5,9% dei pazienti.
Conclusione positiva
L’effetto è impressionante e notevolmente coerente in tutti i sottogruppi. È quindi prevedibile un’estensione della licenza nei Paesi citati. La chemioimmunoterapia è stata chiaramente battuta nella situazione di ricaduta. I tassi di MRD sono stati sostenuti e ben al di sopra di quanto noto, anche se il periodo di follow-up di ben due anni è ovviamente ancora ampliabile. Mentre il rituximab è stato somministrato in sei cicli di 28 giorni, i pazienti hanno assunto venetoclax per un massimo di due anni (a condizione che non ci fosse progressione). Cosa succede dopo? Quale contributo ha dato il rituximab al risultato positivo dello studio? E la terapia in questo contesto può essere limitata a un certo periodo di tempo in futuro, come è noto per la chemioimmunoterapia di prima linea? Gli autori considerano soprattutto il tempo di negatività della MRD e una risposta profonda precoce come indicatori di un buon controllo sostenuto, possibilmente oltre la fine della terapia quotidiana con venetoclax. Finora, i dati di follow-up dopo oltre due anni sono promettenti.
Tuttavia, questo ci porta direttamente a una possibile critica dello studio. Il beneficio in termini di PFS era così significativo anche perché il braccio venetoclax/rituximab, a differenza del braccio di confronto, includeva una fase di mantenimento con venetoclax? Tuttavia, il fatto che le curve fossero ancora separate dopo due anni depone contro questa ipotesi.
Va notato che i tassi di remissione della revisione indipendente differiscono significativamente da quelli degli sperimentatori. Mentre i tassi di risposta complessiva erano paragonabili, con il 92,3% contro il 72,3%, le CR/CRi erano significativamente più basse, con l’8,2% contro il 3,6% (il che era dovuto principalmente alle diverse interpretazioni delle scansioni TC).
Gli autori ritengono che il profilo degli effetti collaterali sia controllabile. La sindrome da lisi tumorale può essere ridotta in modo significativo nella sua frequenza e gravità attraverso una valutazione sistematica del rischio, dosi iniziali basse con escalation della dose e un follow-up sistematico. La neutropenia febbrile e le infezioni di grado 3-4 non erano più frequenti nel braccio di studio, ma la neutropenia grave lo era, con un buon 58%.
Ci sono altri contendenti
I risultati di MURANO sono stati affiancati da un altro studio chiamato CLARITY, che si è conteso l’attenzione delle diverse migliaia di visitatori di ASH.
Come MURANO, CLARITY è nel quadro della LLC recidivata/refrattaria. Questa volta, doveva essere studiata la combinazione di venetoclax e ibrutinib. Anche in questo caso, la domanda era se una maggiore negatività della MRD potesse rendere possibile una terapia più breve in futuro. Mentre il venetoclax è principalmente responsabile dell’apoptosi delle cellule tumorali, l’ibrutinib contrasta principalmente la proliferazione del tumore e l’allargamento dei linfonodi. Ibrutinib è un inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton che blocca la via di segnalazione del recettore delle cellule B attraverso il sito di commutazione della chinasi. I due farmaci mirano quindi a due pilastri principali della patogenesi della LLC e si completano a vicenda in modo ottimale, almeno in teoria. La combinazione è ovvia e, secondo l’analisi intermedia di CLARITY, sembra funzionare: Il 37% e il 32% dei 38 pazienti che hanno potuto essere esaminati dopo otto mesi (sei mesi di terapia combinata) hanno mostrato negatività MRD nel sangue e nelle cellule ematiche, rispettivamente. Midollo osseo. Se si considerano solo i soggetti con ricaduta precoce dopo la pre-terapia con FCR/BR (tradizionalmente un gruppo con prognosi sfavorevole), si ottengono valori impressionanti di 52% e 41%. Tutti i membri di questo gruppo hanno risposto alla combinazione (la CR in questo caso era del 53%). I pazienti dopo la terapia con idelalisib hanno mostrato valori comparabili. I pazienti continueranno a ricevere gli agenti per il tempo necessario a raggiungere la negatività della MRD.
Si è verificato un evento di sindrome da lisi tumorale, che ha richiesto una pausa nel dosaggio. Nel complesso, gli autori hanno valutato il profilo di sicurezza come buono. Non è stata trovata alcuna sommatoria evidente di tossicità. Tutto indica una potente sinergia tra i due farmaci. Uno studio di fase III è stato modificato di conseguenza per testare il duo nel contesto di prima linea. Seguono i risultati.
I partecipanti avevano mostrato una ricaduta entro tre anni dopo le due chemioimmunoterapie standard FCR o BR o avevano una delezione 17p con almeno una terapia precedente corrispondente (ma non venetoclax o ibrutinib). Inizialmente, hanno ricevuto la monoterapia con ibrutinib, seguita da venetoclax in dosi lentamente crescenti.
Il brentuximab vedotin convince
ECHELON-1 sta rivoluzionando il trattamento di prima linea nel linfoma di Hodgkin avanzato. Per la prima volta, è stato dimostrato che una combinazione senza bleomicina, ma con brentuximab vedotin, è superiore all’ABVD standard precedentemente utilizzato. Questo è importante perché la tossicità della bleomicina nel trattamento del linfoma di Hodgkin può essere grave.
Gli studi hanno quindi cercato di utilizzare la PET ad interim per determinare quali pazienti con malattia avanzata hanno tratto beneficio dopo solo due cicli di ABVD (PET negativa) – con successiva interruzione della bleomicina. Sono stati testati altri concetti guidati dalla PET con la riduzione del ciclo di terapia (parola chiave escBEACOPP), con l’escalation della terapia o con la terapia precoce ad alte dosi di Salva.
Molte speranze sono state riposte anche nel brentuximab vedotin. Si tratta di un coniugato anticorpo-farmaco (ADC). Ha la proprietà di legarsi alla molecola bersaglio, di internalizzarsi nella cellula e di rilasciarvi la tossina accoppiata (l’anticorpo funziona come un veicolo e quindi uccide le singole cellule di linfoma in modo più specifico rispetto alla chemioterapia applicata sistemicamente). È approvato in Svizzera per la situazione di ricaduta/refrattaria.
Il farmaco di speranza sembra ora essere all’altezza delle aspettative anche in prima linea: nello studio di fase III ECHELON-1, ha mostrato una riduzione significativa del rischio di oltre il 20% (HR 0,770 e 0,725) per morte, progressione o “risposta inadeguata con la terapia successiva” (valutata oggettivamente dal punteggio PET dopo la fine della terapia di prima linea) nell’endpoint primario sia nella revisione indipendente che nell’analisi degli sperimentatori. Brentuximab vedotin è stato somministrato in combinazione con AVD (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina), mentre il braccio di confronto convenzionale conteneva bleomicina più AVD (ABVD). Lo studio ha incluso 1334 pazienti di età pari a 36 anni con linfoma di stadio III (36%) e IV (64%). Coloro che avevano già una PET positiva (punteggio Deauville 5) dopo il ciclo 2 hanno potuto passare a una terapia alternativa.
Secondo la revisione indipendente, l’82,1% contro il 77,2% era vivo senza progressione o terapia alternativa dopo due anni. Tra gli altri, quelli con un punteggio prognostico internazionale di 4-7 (26% complessivo) e i pazienti in stadio IV hanno tratto particolare beneficio dalla nuova combinazione. Il rischio di morte non è stato (ancora) ridotto in modo significativo nell’analisi intermedia, ma i tassi di sopravvivenza tendevano ad essere più alti. Anche tutti gli altri endpoint secondari, tra cui il tasso di remissione completa, la negatività della PET dopo il ciclo 2 e altri, hanno mostrato una tendenza verso la nuova combinazione. Complessivamente, un numero inferiore di pazienti nel braccio di sperimentazione ha dovuto sottoporsi a ulteriori terapie rispetto al braccio di confronto (circa un terzo in meno di chemioterapie/chemioterapie ad alto dosaggio con trapianto ciascuna).
Poiché la neutropenia febbrile era più frequente nel braccio di studio, la profilassi primaria con G-CSF è stata raccomandata verso la fine dello studio al momento dell’inclusione. Sette dei nove decessi nel braccio di studio erano associati alla neutropenia, tutti avvenuti in pazienti che non avevano ricevuto la profilassi. Secondo gli autori dello studio, questo è quindi raccomandato. Le tossicità polmonari sono gli eventi avversi più gravi associati alla terapia con bleomicina. Undici dei 13 decessi nel braccio di confronto erano dovuti o associati a questo. La tossicità polmonare nel braccio di prova è stata inferiore, come previsto.
Rilevanza dei risultati
Nel complesso, non si sono verificate nuove tossicità sconosciute, motivo per cui gli autori ritengono che la combinazione con ADC sia chiaramente superiore per l’uso in prima linea. Bisogna prestare attenzione alle neuropatie periferiche, che devono essere affrontate adeguatamente, ad esempio con aggiustamenti del dosaggio.
Tuttavia, la rilevanza dei risultati dello studio è stata messa in discussione in modo critico durante il congresso. Dopotutto, un buon 80% dei pazienti mostrerebbe una PET negativa dopo due cicli ABVD e potrebbe quindi fare a meno della bleomicina, pericolosa per il polmone, nei quattro cicli rimanenti. Questo corrisponde ai dati di RATHL [1].
Era anche discutibile se il brentuximab potesse continuare a essere utilizzato nel setting originale, se era già in uso nel setting di prima linea. Anche il prezzo giocherà un ruolo importante, in quanto Brentuximab è inizialmente più costoso di ABVD (escluse le misure di supporto). Le analisi economiche farmaceutiche sono attualmente ancora in corso. Quindi alcune domande rimangono senza risposta per il momento. Una cosa è certa: ECHELON-1 ha aperto una porta – la discussione nel campo della terapia di prima linea è stata quindi aperta (di nuovo).
Lo studio è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine [2] contemporaneamente alla presentazione al congresso.
Fonte: 59° Meeting ASH, 9-12 dicembre 2017, Atlanta
Letteratura:
- Johnson P, et al: Trattamento adattato guidato dalla scansione PET-CT intermedia nel linfoma di Hodgkin avanzato. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.
- Connors JM, et al: Brentuximab vedotin con chemioterapia per il linfoma di Hodgkin in stadio III o IV. N Engl J Med 2017 Dec 10. DOI: 10.1056/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2018; 6(1): 29-31
