Il cancro esofageo è un quadro clinico complesso. È quindi consigliabile una consulenza e un’assistenza interdisciplinare al paziente. Qual è l’importanza della radioterapia o della radiochemioterapia nel trattamento multimodale?
A seconda della localizzazione, dello stadio e delle patologie secondarie, esistono diversi concetti di trattamento per il carcinoma esofageo. Gli studi che definiscono gli standard terapeutici di oggi sono stati condotti con una tecnologia obsoleta rispetto alla prospettiva odierna. Ciò che è certo è che sia la radioterapia che la chirurgia hanno fatto enormi progressi tecnici negli ultimi anni, in modo che entrambe le forme di trattamento possono essere utilizzate in modo più delicato e con meno complicazioni. Indipendentemente dal tipo di trattamento locale, le metastasi a distanza rimangono il fattore limitante per la sopravvivenza. Soprattutto nei pazienti anziani o morbosi, nonché nelle situazioni di malattia localmente avanzata, non è sempre facile determinare il concetto terapeutico ottimale. In questo articolo vorremmo riassumere l’importanza della radioterapia o della radiochemioterapia nel trattamento multimodale del carcinoma esofageo.
Radiochemioterapia neoadiuvante
La radiochemioterapia è stata introdotta per il trattamento del carcinoma esofageo a partire dagli anni ’90 [1]. Solo nel 2012 sono stati disponibili i risultati randomizzati dello studio CROSS [2], che ha dimostrato il chiaro vantaggio della radiochemioterapia combinata prima della chirurgia nel carcinoma esofageo localmente avanzato. Lo studio CROSS ha confrontato in modo casuale la radiochemioterapia con 41,4 Gy in 23 frazioni, carboplatino AUC2 in parallelo e paclitaxel 50 mg/mq settimanali, seguiti da un intervento chirurgico rispetto alla sola chirurgia, nei pazienti in stadio T1 N1 o T2-3 N0/N1. I tumori localmente avanzati (T3-4) erano presenti nel 78% dei pazienti.
L’aumento significativo delle resezioni R0 e delle remissioni complete patologiche, la riduzione del numero di linfonodi positivi nel campione chirurgico, nonché un miglioramento clinicamente rilevante della sopravvivenza mediana e della sopravvivenza a 5 anni (47% vs. 34%, p=0,003) hanno reso questo concetto il nuovo standard terapeutico. Prima dello studio CROSS, tra i medici era diffusa la convinzione che gli adenocarcinomi non fossero così sensibili alle radiazioni. Va notato che il 75% dei pazienti in questo studio aveva un adenocarcinoma. Il regime CROSS non è ancora stato confrontato con la radiochemioterapia definitiva che utilizza le moderne tecniche di radiazione. Pertanto, resta da chiarire in che misura la radiochemioterapia definitiva possa essere un’alternativa equivalente alla terapia trimodale.
Radiochemioterapia definitiva
Il trattamento standard per il cancro esofageo inoperabile è la radiochemioterapia combinata definitiva. Questo include principalmente i carcinomi esofagei toracici non operabili e i carcinomi non operabili della giunzione gastro-esofagea (GEJ) di tipo Siewert I e II. Di norma, i carcinomi cervico-esofagei non vengono operati, ma trattati con radiochemioterapia definitiva ai fini della conservazione della laringe, analogamente al carcinoma ipofaringeo avanzato, con dosi di radiazioni di 66-70 Gy. Il carcinoma della GEJ di tipo Siewert III è un dominio della chirurgia e della terapia sistemica e non viene irradiato in modo curativo. I diversi volumi bersaglio, a seconda della localizzazione del tumore primario e dell’obiettivo terapeutico, sono illustrati nella figura 1.
Nello studio RTOG 8501, i pazienti con carcinoma esofageo non resecabile sono stati randomizzati a 64 Gy da soli o 50 Gy in combinazione con 1000 mg/m2 FU e 75 mg/m2 cisplatino × 4 (settimane 1, 4, 8 e 11) [3]. La sopravvivenza a 5 anni è stata dello 0% dopo la sola radioterapia rispetto al 27% dopo il trattamento combinato (p<0,0001). Da allora, la radiochemioterapia è diventata il trattamento curativo alternativo alla chirurgia e la radioterapia da sola è considerata solo un trattamento palliativo. Tuttavia, il tasso di recidiva locoregionale in questo studio era ancora del 45% entro due anni, anche dopo il trattamento combinato. Per migliorare ulteriormente l’esito della radiochemioterapia, è stato condotto uno studio di dose-escalation (RTOG94-05) che ha confrontato 50,4 Gy con 64,80 Gy, entrambi in combinazione con la chemioterapia a base di 5FU/cisplatino [4]. La sopravvivenza media è stata significativamente più breve nel braccio ad alto dosaggio, ma con un alto tasso di tossicità G5. La maggior parte dei decessi correlati alla terapia si è verificata prima del raggiungimento della soglia di dose di 50,4 Gy, rendendo i risultati dello studio difficili da interpretare. Si pensa che la ragione dell’elevata tossicità sia l’uso di tecniche di irradiazione 2D e 3D obsolete e l’associato maggiore stress cardiaco e polmonare. Con la moderna IMRT, il cuore e i polmoni possono essere risparmiati in modo notevolmente migliore e si possono applicare dosi di radiazioni fino a 60 Gy o superiori con una tossicità moderata [5].
Per quanto riguarda il confronto tra la chirurgia e la radiochemioterapia da sola, va detto che ad oggi non ci sono prove da studi randomizzati del vantaggio del trattamento trimodale rispetto alla sola radiochemioterapia. Pöttgen et al. In una meta-analisi di sei studi randomizzati nel 2012, hanno dimostrato che la chirurgia dopo la radiochemioterapia migliora il controllo locale, ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza globale. Alla luce di questi dati, i pazienti con comorbidità rilevanti o con un rischio individualmente aumentato di intervento chirurgico devono essere interrogati criticamente in ogni caso, per capire fino a che punto l’intervento chirurgico debba essere eseguito e se la radiochemioterapia definitiva non sia invece il mezzo adeguato di scelta in questi casi [6].
Concetti di radioterapia palliativa
Non è raro che ai pazienti polimorfi o anziani venga diagnosticato un carcinoma esofageo. Questi pazienti spesso non possono essere sottoposti a una terapia combinata o addirittura trimodale, perché sarebbe troppo tossica. A causa dei problemi locali spesso già esistenti e delle possibili complicanze minacciose con un’ulteriore progressione del tumore primario (ad esempio, fistolizzazione, stenosi, rigurgito con aspirazione), il controllo locale è spesso vantaggioso per la palliazione e il miglioramento della qualità di vita. Inoltre, per molti pazienti il mantenimento della nutrizione perorale è essenziale per una buona qualità di vita e quindi per evitare l’alimentazione permanente tramite sondino – soprattutto in considerazione della durata limitata della vita.
Non esistono quasi studi prospettici su questo argomento e poche descrizioni di coorti retrospettive. In uno studio randomizzato su 111 pazienti, la sola radioterapia a breve termine (35 Gy in 15 frazioni o 30 Gy in 10 frazioni) ha dimostrato di produrre solo un miglioramento leggermente inferiore della disfagia (35% vs. 45% p=0,13) con una tossicità significativamente inferiore (16% vs. 36% p=0,0017) rispetto alla radiochemioterapia palliativa [7].
Complessivamente, si può ottenere un effetto palliativo in un tempo terapeutico gestibile con un ipofrazionamento cosiddetto “lieve”. Questo dovrebbe essere considerato nel concetto di terapia palliativa multimodale, tenendo conto della prognosi complessiva.
Domande cliniche scientifiche attuali
Lo studio PRODIGE-32-ESOSTRATE1-FFCD1401 (Fig. 2) sta attualmente confrontando la chirurgia successiva con monitoraggio stretto e la sola chirurgia per la recidiva locale nei pazienti che hanno una remissione clinica completa dopo il pre-trattamento con la chemioradioterapia. In questo studio intergruppo di fase II/III, saranno arruolati in totale 593 pazienti e, in caso di risposta completa, circa 260 pazienti saranno randomizzati. Il responsabile dello studio è Laurent Bedenne del CHU Dijon.
Anche la combinazione di radiochemioterapia e immunoterapia è di interesse scientifico nel carcinoma esofageo. In uno studio di fase II pubblicato di recente, il 45% di 90 pazienti con tumore esofageo ricorrente presentava tumori positivi a PDL1 all’immunoistochimica. La risposta di questi pazienti alla monoterapia con l’inibitore anti-PDL1 pembrolizumab è stata del 30%. Utilizzando le analisi dei geni, è stato calcolato un punteggio IFNy, per cui un punteggio più alto era correlato a una sopravvivenza libera da progressione più lunga. Quasi la metà dei pazienti con una buona risposta al pembrolizumab aveva ricevuto in precedenza la radioterapia. È possibile che la radioterapia abbia anche un effetto immunomodulatore nel carcinoma esofageo, simile al carcinoma bronchiale [8].
L’EORTC aprirà presto lo studio randomizzato di fase II CRUCIAL (EORTC-1714-ROG-GITCG, NCT03437200). I pazienti con carcinoma esofageo non operabile sono trattati con radiochemioterapia definitiva in combinazione con l’anticorpo anti-PD1 nivolumab con o senza l’anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumab. Il PI dello studio è Eric Deutsch del Dipartimento di Radio-Oncologia dell’Institut Villejuif di Parigi. Tutti i pazienti ricevono 50 Gy in dosi singole da 2 Gy in combinazione con sei cicli di FOLFOX. Gli anticorpi vengono somministrati durante la radiochemioterapia e per un anno dopo. L’endpoint primario dello studio è la PFS a dodici mesi, secondo RECIST 1.1. Saranno inclusi in totale 130 pazienti.
Altri due studi combinano la radiochemioterapia con nivolumab ± ipilimumab o con durvalumab nel contesto preoperatorio (NCT03044613, NCT02962063). Oltre agli endpoint clinici, verrà studiata anche l’espressione dei marcatori immunitari nei tumori resecati.
Un altro studio randomizzato nordamericano di fase II sta attualmente confrontando la radiochemioterapia con protoni rispetto a quella con fotoni a 54 Gy/1,8 Gy (NCT0151258). Gli endpoint primari sono la PFS e la tossicità radiogena.
Messaggi da portare a casa
- La consulenza e l’assistenza interdisciplinare al paziente, compresa la considerazione delle preferenze e delle comorbidità individuali, sono essenziali in questo complesso quadro clinico.
- Per i pazienti in forma con tumori avanzati operabili, la terapia trimodale che consiste nella radiochemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia è la terapia di scelta.
- Nei pazienti con comorbilità e con un rischio maggiore di intervento chirurgico o nei pazienti con tumori inoperabili, la radiochemioterapia combinata definitiva è un’opzione terapeutica curativa.
- In ambito palliativo, la radioterapia palliativa a breve termine può essere un’opzione preziosa per il controllo dei sintomi.
- Gli studi clinici in corso stanno studiando l’omissione della chirurgia dopo la radiochemioterapia in caso di risposta clinicamente completa, nonché la combinazione di radiochemioterapia e immunoterapia nel contesto neoadiuvante e definitivo.
Letteratura:
- Herskovic A, et al: Chemioterapia e radioterapia combinate rispetto alla sola radioterapia nei pazienti con cancro dell’esofago. N Engl J Med 1992 Jun 11; 326(24): 1593-1598.
- van Hagen P, et al: Chemioradioterapia preoperatoria per il cancro esofageo o giunzionale. N Engl J Med 2012 31 maggio; 366(22): 2074-2084.
- al-Sarraf M, et al.: Relazione sullo stato di avanzamento della chemioradioterapia combinata rispetto alla sola radioterapia nei pazienti con cancro esofageo: uno studio intergruppo. J Clin Oncol 1997; 15(1): 277-284.
- Minsky BD, et al: Studio di fase III INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) sulla terapia combinata per il cancro esofageo: radioterapia ad alto dosaggio rispetto a quella a dose standard. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1167-1174.
- Roeder F, et al: Radioterapia a intensità modulata (IMRT) con chemioterapia concomitante come trattamento definitivo del cancro esofageo localmente avanzato. Radiat Oncol 2014; 9: 191.
- Pöttgen C, Stuschke M: Radioterapia rispetto alla chirurgia nell’ambito di protocolli multimodali per il cancro esofageo – una meta-analisi degli studi randomizzati. Cancer Treat Rev 2012 Oct; 38(6): 599-604.
- Penniment MG, et al: Chemioterapia palliativa rispetto alla sola radioterapia per la disfagia nel carcinoma esofageo avanzato: uno studio multicentrico randomizzato e controllato (TROG 03.01). Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 Feb; 3(2): 114-124.
- Doi T, et al: Sicurezza e attività antitumorale dell’anticorpo anti-morte programmata-1 Pembrolizumab nei pazienti con carcinoma esofageo avanzato. J Clin Oncol 2018; 36(1): 61-67.
InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(3): 18-21.
