El cáncer de esófago es una enfermedad compleja. Por lo tanto, es aconsejable un asesoramiento y un cuidado interdisciplinarios del paciente. ¿Qué importancia tiene la radioterapia o la radioquimioterapia en el tratamiento multimodal?
En función de la localización, el estadio y las enfermedades secundarias, existen diferentes conceptos de tratamiento para el carcinoma esofágico. Los estudios que definen las normas terapéuticas hasta el día de hoy se realizaron con una tecnología anticuada desde la perspectiva actual. Lo cierto es que tanto la radioterapia como la cirugía han experimentado enormes avances técnicos en los últimos años, de modo que ambas formas de tratamiento pueden utilizarse ahora con más suavidad y menos complicaciones. Independientemente del tipo de tratamiento local, la metástasis a distancia sigue siendo el factor limitante de la supervivencia. Especialmente en pacientes ancianos o mórbidos, así como en situaciones de enfermedad localmente avanzada, no siempre es fácil determinar el concepto terapéutico óptimo. En este artículo queremos resumir la importancia de la radioterapia o radioquimioterapia en el tratamiento multimodal del carcinoma esofágico.
Radioquimioterapia neoadyuvante
La radioquimioterapia se ha establecido para el tratamiento del carcinoma esofágico desde la década de 1990 [1]. No fue hasta 2012 cuando se dispuso de resultados aleatorizados con el estudio CROSS [2], que demostró la clara ventaja de la radioquimioterapia combinada antes de la cirugía en el cáncer de esófago localmente avanzado. El ensayo CROSS comparó aleatoriamente la radioquimioterapia con 41,4 Gy en 23 fracciones, carboplatino paralelo AUC2 y paclitaxel 50 mg/sqm semanalmente, seguida de cirugía frente a la cirugía sola, en pacientes en estadios T1 N1 o T2-3 N0/N1. Los tumores localmente avanzados (T3-4) estaban presentes en el 78% de los pacientes.
El aumento significativo de las resecciones R0 y de las remisiones patológicas completas, la reducción del número de ganglios linfáticos positivos en la pieza quirúrgica, así como una mejora clínicamente relevante de la mediana de supervivencia y de la supervivencia a 5 años (47% frente a 34%, p=0,003) convirtieron este concepto en el nuevo estándar terapéutico. Antes del estudio CROSS, existía la creencia generalizada entre los médicos de que los adenocarcinomas no eran tan sensibles a la radiación. Cabe señalar que el 75% de los pacientes de este estudio tenían adenocarcinomas. El régimen CROSS aún no se ha comparado con la radioquimioterapia definitiva utilizando técnicas de radiación modernas. Por lo tanto, queda por aclarar hasta qué punto la radioquimioterapia definitiva podría ser una alternativa equivalente a la terapia trimodal.
Radioquimioterapia definitiva
La norma de tratamiento del cáncer de esófago inoperable es la radioquimioterapia combinada definitiva. Esto incluye principalmente los carcinomas esofágicos torácicos inoperables y los carcinomas inoperables de la unión gastroesofágica (GEJ) tipo Siewert I y II. Por regla general, los carcinomas esofágicos cervicales no se operan, sino que se tratan con radioquimioterapia definitiva con el fin de preservar la laringe, de forma análoga al carcinoma hipofaríngeo avanzado, con dosis de radiación de 66-70 Gy. El carcinoma de la GEJ tipo Siewert III es un dominio de la cirugía y la terapia sistémica y no se irradia de forma curativa. Los diferentes volúmenes diana en función de la localización del tumor primario y del objetivo terapéutico se muestran en la figura 1.
En el ensayo RTOG 8501, los pacientes con cáncer de esófago irresecable fueron aleatorizados a 64 Gy solos o a 50 Gy en combinación con 1000 mg/m2 de FU y 75 mg/m2 de cisplatino × 4 (semanas 1, 4, 8 y 11) [3]. La supervivencia a 5 años fue del 0% tras la radioterapia sola frente al 27% tras el tratamiento combinado (p<0,0001). Desde entonces, la radioquimioterapia se ha convertido en el tratamiento curativo alternativo a la cirugía y la radioterapia sola se considera únicamente un tratamiento paliativo. Sin embargo, la tasa de recidiva locorregional en este estudio seguía siendo del 45% en un plazo de dos años, incluso tras el tratamiento combinado. Para mejorar aún más los resultados de la radioquimioterapia, se llevó a cabo un estudio de escalado de dosis (RTOG94-05) en el que se compararon 50,4 Gy con 64,80 Gy, ambos en combinación con quimioterapia basada en 5FU/cisplatino [4]. La supervivencia media fue significativamente menor en el brazo de dosis altas, pero con una alta tasa de toxicidad G5. La mayoría de las muertes relacionadas con la terapia se produjeron antes de que se alcanzara el umbral de dosis de 50,4 Gy, lo que dificulta la interpretación de los resultados del estudio. Se cree que la razón de la elevada toxicidad es el uso de técnicas de irradiación 2D y 3D obsoletas y el mayor estrés cardíaco y pulmonar asociado. Con la moderna IMRT, el corazón y los pulmones pueden preservarse hoy en día de forma relevante y pueden aplicarse dosis de radiación de hasta 60 Gy o superiores con una toxicidad moderada [5].
En cuanto a la comparación entre la cirugía y la radioquimioterapia sola, hay que decir que hasta la fecha no existen pruebas procedentes de ensayos aleatorios de la ventaja del tratamiento trimodal sobre la radioquimioterapia sola. Pöttgen et al. En un metaanálisis de seis ensayos aleatorizados realizado en 2012, demostraron que la cirugía tras la radioquimioterapia mejora el control local, pero no tiene ningún efecto sobre la supervivencia global. A la vista de estos datos, los pacientes con comorbilidades relevantes o un riesgo individualmente aumentado de cirugía deben cuestionarse críticamente en cada caso hasta qué punto debe realizarse la cirugía y si la radioquimioterapia definitiva no sería el medio adecuado de elección en estos casos en su lugar [6].
Conceptos de radioterapia paliativa
No es infrecuente que a los pacientes polimórbidos o de edad avanzada se les diagnostique un carcinoma esofágico. Estos pacientes a menudo no son susceptibles de una terapia combinada o incluso trimodal, ya que resultaría demasiado tóxica. Debido a los problemas locales a menudo ya existentes y a las posibles complicaciones amenazantes con una mayor progresión del tumor primario (por ejemplo, fistulización, estenosis, regurgitación con aspiración), el control local suele ser ventajoso para la paliación y la mejora de la calidad de vida. Además, para muchos pacientes el mantenimiento de la nutrición peroral es esencial para una buena calidad de vida y evitar así la alimentación permanente por sonda, sobre todo teniendo en cuenta lo limitado de su esperanza de vida.
Apenas existen estudios prospectivos sobre este tema y pocas descripciones retrospectivas de cohortes. En un ensayo aleatorizado de 111 pacientes, se demostró que la radioterapia a corto plazo sola (35 Gy en 15 fracciones o 30 Gy en 10 fracciones) sólo producía una mejora ligeramente menor de la disfagia (35% frente a 45% p=0,13) con una toxicidad significativamente menor (16% frente a 36% p=0,0017) que la radioquimioterapia paliativa [7].
En general, se puede conseguir un efecto paliativo en un tiempo de terapia manejable con un hipofraccionamiento denominado “suave”. Esto debería tenerse en cuenta en el concepto de terapia paliativa multimodal, teniendo en cuenta el pronóstico global.
Cuestiones científicas clínicas actuales
El ensayo PRODIGE-32-ESOSTRATE1-FFCD1401 (Fig. 2 ) está comparando actualmente la cirugía posterior con seguimiento estrecho y la cirugía sólo para la recidiva local en pacientes que presentan una remisión clínica completa tras el tratamiento previo con quimiorradioterapia. En este estudio intergrupos de fase II/III, se inscribirá a un total de 593 pacientes y, en caso de respuesta completa, se aleatorizará a unos 260 pacientes. El IP del estudio es Laurent Bedenne, del CHU Dijon.
La combinación de radioquimioterapia e inmunoterapia también reviste interés científico en el carcinoma esofágico. En un ensayo de fase II publicado recientemente, el 45% de 90 pacientes con cáncer de esófago recurrente tenían tumores PDL1-positivos en la inmunohistoquímica. La respuesta de estos pacientes a la monoterapia con el inhibidor anti-PDL1 pembrolizumab fue del 30%. Mediante análisis genéticos, se calculó una puntuación IFNy, según la cual una puntuación más alta se correlacionaba con una mayor supervivencia libre de progresión. Casi la mitad de los pacientes con una buena respuesta al pembrolizumab habían recibido previamente radioterapia. Es posible que la radioterapia también tenga un efecto inmunomodulador en el carcinoma esofágico, similar al del carcinoma bronquial [8].
La EORTC abrirá en breve el ensayo aleatorizado de fase II CRUCIAL (EORTC-1714-ROG-GITCG, NCT03437200). Los pacientes con carcinomas esofágicos inoperables se tratan con radioquimioterapia definitiva en combinación con el anticuerpo anti-PD1 nivolumab con o sin el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab. El IP del estudio es Eric Deutsch, del Departamento de Radiooncología del Instituto Villejuif de París. Todos los pacientes reciben 50 Gy en dosis únicas de 2 Gy en combinación con seis ciclos de FOLFOX. Los anticuerpos se administran durante la radioquimioterapia y durante un año después. El criterio de valoración primario del estudio es la SLP a los doce meses según RECIST 1.1. Se incluirá a un total de 130 pacientes.
Otros dos ensayos combinan la radioquimioterapia con nivolumab ± ipilimumab o con durvalumab en el contexto preoperatorio (NCT03044613, NCT02962063). Además de los criterios de valoración clínicos, también se investigará la expresión de marcadores inmunitarios en los tumores resecados.
Otro ensayo norteamericano aleatorizado de fase II compara actualmente la radioquimioterapia basada en protones frente a la basada en fotones a 54 Gy/1,8 Gy (NCT0151258). Los criterios de valoración primarios son la SLP y la toxicidad radiogénica.
Mensajes para llevarse a casa
- El asesoramiento y la atención interdisciplinarios del paciente, incluida la consideración de las preferencias y comorbilidades individuales del paciente, son esenciales en este complejo cuadro clínico.
- Para los pacientes aptos con tumores avanzados operables, la terapia trimodal consistente en radioquimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía es la terapia de elección.
- En pacientes comórbidos con mayor riesgo de cirugía o pacientes con tumores inoperables, la radioquimioterapia combinada definitiva es una opción terapéutica curativa.
- En el contexto paliativo, la radioterapia paliativa a corto plazo puede ser una opción valiosa para el control de los síntomas.
- Los ensayos clínicos actuales están investigando la omisión de la cirugía tras la radioquimioterapia en caso de una respuesta clínicamente completa, así como la combinación de radioquimioterapia e inmunoterapia tanto en el contexto neoadyuvante como en el definitivo.
Literatura:
- Herskovic A, et al: Quimioterapia y radioterapia combinadas en comparación con la radioterapia sola en pacientes con cáncer de esófago. N Engl J Med 1992 Jun 11; 326(24): 1593-1598.
- van Hagen P, et al: Quimiorradioterapia preoperatoria para el cáncer de esófago o de la unión. N Engl J Med 2012 31 de mayo; 366(22): 2074-2084.
- al-Sarraf M, et al.: Informe sobre los progresos de la quimiorradioterapia combinada frente a la radioterapia sola en pacientes con cáncer de esófago: un estudio intergrupos. J Clin Oncol 1997; 15(1): 277-284.
- Minsky BD, et al: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1167-1174.
- Roeder F, et al: Radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con quimioterapia concurrente como tratamiento definitivo del cáncer de esófago localmente avanzado. Radiat Oncol 2014; 9: 191.
- Pöttgen C, Stuschke M: Radioterapia frente a cirugía dentro de protocolos multimodales para el cáncer de esófago: metaanálisis de los ensayos aleatorizados. Cancer Treat Rev 2012 Oct; 38(6): 599-604.
- Penniment MG, et al: Quimiorradioterapia paliativa frente a radioterapia sola para la disfagia en el cáncer de esófago avanzado: un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico (TROG 03.01). Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 Feb; 3(2): 114-124.
- Doi T, et al: Seguridad y actividad antitumoral del anticuerpo anti-muerte programada-1 pembrolizumab en pacientes con carcinoma esofágico avanzado. J Clin Oncol 2018; 36(1): 61-67.
InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2018; 6(3): 18-21.
