Interleuchina-13 come bersaglio – nuovi dati a lungo termine disponibili

Ora che la gamma di terapie sistemiche per la dermatite atopica è stata ampliata e i due anticorpi monoclonali dupilumab e tralokinumab, nonché tre inibitori della Janus chinasi, sono attualmente autorizzati in Svizzera, i dati a lungo termine sull’efficacia e la sicurezza stanno diventando sempre più oggetto di interesse. Ci sono nuove analisi interessanti al riguardo. Inoltre, sono ora disponibili i dati degli studi di fase II e di fase III per i nuovi principi attivi sistemici.

Oggi, la dermatite atopica (AD) è intesa come una malattia della pelle immuno-mediata che si basa su un’infiammazione di tipo 2. Lo squilibrio immunologico geneticamente determinato è caratterizzato da un aumento della risposta TH2 ed è associato alla produzione di citochine infiammatorie come IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 [1]. [2,3]Un altro fattore importante nel pato-meccanismo della DA è un disturbo della barriera cutanea geneticamente determinato, innescato da mutazioni delle proteine di barriera o strutturali, che favorisce la penetrazione di sostanze irritanti, allergeni e microbi nella pelle. Fino al 2017, le terapie di sistema raccomandate nelle linee guida AWMF erano limitate agli immunosoppressori convenzionali, come la ciclosporina, ma da allora l’armamentario è stato fortunatamente notevolmente ampliato dal lancio sul mercato di biologici immunomodulatori mirati e degli inibitori JAK (box).

Dalla sua introduzione, dupilumab ha dimostrato di essere un’opzione terapeutica efficace e sicura ed è l’unica terapia sistemica approvata anche per i neonati a partire dai 6 mesi di età [4]. Tralokinumab è disponibile anche come principio attivo che inibisce l’IL-13 in isolamento e per il quale sono ora disponibili anche dati a lungo termine che dimostrano un profilo rischio-beneficio favorevole. [4,5]Mentre il tralokinumab è ufficialmente autorizzato solo per gli adulti in Svizzera, è autorizzato nell’UE per i pazienti con AD di età ≥12 anni. Anche il lebrikizumab inibisce l’IL-13 isolata e qualche mese fa è stato autorizzato nell’UE per l’indicazione AD [6].

Tralokinumab nei bambini di età ≥12 anni: Sono disponibili dati a lungo termine fino a 4,5 anni

Dopo che l’efficacia e la sicurezza di tralokinumab erano state dimostrate nello studio randomizzato e controllato di fase III ECZTRA 6 (NCT03526861) in pazienti di 12-17 anni con AD moderato-grave non adeguatamente controllato per un massimo di 52 settimane, Wollenberg et al. Dati a lungo termine dei partecipanti arruolati nello studio di estensione ECZTEND in aperto (NCT03587805) [7]. Si tratta di 127 adolescenti che sono stati trattati con tralokinumab per un massimo di 2 anni (≤52 settimane nello studio principale e ≤56 settimane in ECZTEND). I pazienti sono stati trattati con tralokinumab sottocutaneo 300 mg (due volte alla settimana, q2w) e, facoltativamente, con corticosteroidi topici (TCS). Alla settimana 56 dello studio di estensione, sono stati raggiunti i seguenti risultati rispetto al valore basale dello studio principale:

• EASI-75 e EASI-90, cioè un miglioramento dell’EASI di almeno il 75 o il 90 percento, sono stati raggiunti rispettivamente dall’84,4% e dal 69,7% (mNRI: 82,8% e 66,4%).
• EASI ≤7 (nessun AD o solo leggermente pronunciato) è stato riscontrato nell’82,6% (mNRI: 81,0%) dei partecipanti allo studio.
• ha raggiunto un valore ≤4 (prurito da assente a lieve) nella WP-NRS settimanale (mNRI: 62,9 %),
• Il CDLQI ≤6 (nessuna o solo lieve compromissione) ha raggiunto l’81,6% (mNRI: 77,6%).

Il profilo di sicurezza nello studio di estensione era coerente con quello dello studio ECZTRA 6. In sintesi, il trattamento con tralokinumab negli adolescenti con AD da moderata a grave ha portato a un controllo della malattia a lungo termine per un periodo fino a 2 anni.

Come dimostrato da un’analisi di Reich et al. Tralokinumab ha dimostrato di essere ben tollerato nei pazienti adolescenti e adulti affetti da AD per un periodo fino a 4,5 anni [8]. L’analisi si basa su un set di dati del periodo iniziale di 16 settimane degli studi principali ECZTEND e su un set di dati combinati degli studi principali e del successivo studio di estensione. Sono stati registrati tutti gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi di particolare interesse (AESI ) correlati al trattamento e sono stati calcolati la percentuale di pazienti con AE e AESI e i tassi di incidenza (IR) per 100 anni-paziente di esposizione (PYE).

• 2693 pazienti di età ≥12 anni hanno ricevuto tralokinumab per un massimo di 238,5 settimane (≈4,5 anni) con un tempo di esposizione mediano di 76,5 settimane.
• Il tempo di esposizione totale è stato di 5320,2 anni-paziente. Si è verificato un AE in 2307 pazienti, che corrisponde a un IR di 202,0. Di questi, il 97,3% era di grado da lieve a moderato.
• Gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati riportati in 226 pazienti, corrispondenti a un IR di 4,5. I SAE sono stati classificati come possibilmente o probabilmente correlati al trattamento dallo sperimentatore in 50 pazienti (IR = 0,9).
• Il numero di cancellazioni del trattamento a causa di AE è stato basso (IR = 2,8). Gli effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento con un IR >0,1 hanno incluso la dermatite atopica (IR = 0,5) e le reazioni al sito di iniezione (IR = 0,2).
• Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state nasofaringite (IR = 18,4), infezione del tratto respiratorio superiore (IR = 6,9), congiuntivite (IR = 5,0), reazioni al sito di iniezione (IR = 3,6) e congiuntivite allergica (IR = 2,7).
• I tassi di AESI (malattie oculari, infezioni cutanee che richiedono un trattamento sistemico, eczema erpetico, malattie maligne) erano al livello del placebo.

In sintesi, il modello degli eventi avversi nella serie di dati combinati per un periodo fino a 4,5 anni è stato lo stesso della prima fase di trattamento controllata con placebo e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.

Lebrikizumab nei bambini di ≥18 anni: dati disponibili a 1 e 2 anni

Simpson et al. ha riportato un’analisi dei dati raggruppati degli studi di Fase III Advocate 1 (NCT04146363) e ADvocate 2 (NCT04178967) [9]. I rispondenti alla settimana 16 (EASI75 o IGA 0/1 con miglioramento ≥2 punti) sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1 in tre bracci di studio (lebrikizumab q2w, lebrikizumab q4w, placebo) e seguiti per 36 settimane. Inoltre, sono stati analizzati i dati dello studio clinico di fase III ADjoin (NCT04392154). In questo studio, i responder dello studio di Fase III ADhere (NCT04250337, trattamento di induzione con lebrikizumab in combinazione con corticosteroidi topici) sono stati randomizzati di nuovo in un rapporto 2:1 e hanno ricevuto lebrikizumab (LEB) q2w o q4w per 100 settimane. Per valutare la progressione dei sintomi, è stata calcolata la variazione percentuale media della superficie corporea (BSA) rispetto al basale, per ADvocate 1&2 alla settimana 52 e per ADjoin alla settimana 56.

In ADvocate 1&2, la BSA è migliorata dopo 52 settimane in tutti e tre i bracci di studio (interruzione di LEB, LEB Q2W, LEB Q4W) nella testa e nel collo (-74,04; -79,28 e -81,60%), negli arti inferiori (-68,34; -82,30 e -82,51%), negli arti superiori (-62,52; -78,47 e -79,43%) e nel tronco (-72,01; -84,82 e -86,30%).

In ADjoin, la BSA nei due bracci di trattamento LEB q2w e LEB q4w è migliorata dopo 56 settimane nell’area della testa e del collo (rispettivamente -91,26% e -92,76%), negli arti inferiori (rispettivamente -90,81% e -84,16%), negli arti superiori (rispettivamente -98,36% e -92,06%) e nel tronco (rispettivamente -92,22% e -89,73%).

In sintesi, lebrikizumab come monoterapia e in combinazione con la TCS alla settimana 56 ha ridotto la superficie corporea colpita e la gravità della MA di tutte le regioni corporee colpite, compresa la regione della testa e del collo, un’area particolarmente angosciante e difficile da trattare [9].

Guttman-Yassky et al. [10]ha riassunto i dati di efficacia e sicurezza a 2 anni di lebrikizumab nell’AD. I pazienti di ADvocate1&2 che avevano raggiunto EASI 75 o IGA 0/1 (senza farmaci di salvataggio) alla settimana 16 sono stati randomizzati nuovamente in un rapporto 2:2:1 a lebrikizumab 250 mg q2w, lebrikizumab 250 mg q4w o placebo (interruzione di lebrikizumab). I pazienti che avevano completato l’Avvocato 1 e 2 entro la settimana 52 erano idonei all’inclusione in ADjoin. ADjoin ha incluso i partecipanti di ADhere che avevano raggiunto l’EASI 75 o l’IGA 0/1 (senza farmaci di salvataggio) alla settimana 16. Questi sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a lebrikizumab 250 mg q2w o a lebrikizumab 250 mg q4w. Alla settimana 104 sono stati documentati i seguenti risultati:

L’IGA 0/1 è stato mantenuto in ADvocate1&2 dall’86,4% (38 su 44) con LEB q2w e dal 76,4% (42 su 55) con LEB q4w. In ADhere, i tassi corrispondenti sono stati dell’83,9% (26 su 31) con LEB q2w e del 78,6% (11 su 14).

L’EASI 75 è persistito nel 95,6% (65 su 68) con la LEB q2w e nel 96,3% (77 su 80) con la LEB q4w dei pazienti ADvocate1&2. In ADhere, i tassi corrispondenti sono stati del 95,1% (39 su 41) con LEB q2w e del 96,0% (24 su 25) con LEB q4w.

Durante lo studio ADjoin, il 62,2% dei pazienti ha riportato AE, la maggior parte dei quali erano lievi (n=84) o moderati (n=72). Gli AE gravi sono stati segnalati dal 3,8% dei pazienti. Le segnalazioni di effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state ricevute dal 2,3% dei pazienti. Il profilo di sicurezza di LEB in ADjoin è simile a quello osservato con ADvocate1&2 e ADhere. In sintesi, la presente analisi mostra che l’efficacia di lebrikizumab è stata mantenuta per un periodo di 2 anni in entrambi i bracci di trattamento (250 mg q2w e q4w). Il profilo di sicurezza di lebrikizumab nell’ADjoin è coerente con gli studi precedenti condotti su pazienti con AD da moderata a grave.

Congresso: Dermatologia compatta e pratica

Letteratura:

1. Buhl T, Werfel T: [Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe]. JDDG 2023; 21(4): 349-354.
2. Weidinger S, et al: Dermatite atopica. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1): 1.
3. Elias PM, Schmuth M: Barriera cutanea anormale nell’eziopatogenesi della dermatite atopica. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9(5): 437-446.
4. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 14.05.2024)
5. Agenzia Europea dei Medicinali: Adtralza, www.ema.europa.eu,(ultimo accesso 14 maggio 2024)
6. “Almirall riceve l’approvazione della Commissione Europea per EBGLYSS® (lebrikizumab) per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave”, Almirall 14.12.2023.
7. Wollenberg A, et al: Efficacia a lungo termine del tralokinumab negli adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave, KoPra 2024, P043, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
8. Reich K, et al: Sicurezza di tralokinumab per il trattamento della dermatite atopica in pazienti con un massimo di 4,5 anni di trattamento: un’analisi integrata aggiornata di otto studi clinici, KoPra 2024, P042, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
9. Simpson E, et al: Lebrikizumab riduce la gravità della dermatite atopica e la superficie corporea colpita in diverse regioni del corpo, compresa l’area della testa e del collo, KoPra 2024, P013, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
10. Guttman-Yassky E, et al: Efficacia e sicurezza costanti di lebrikizumab in pazienti con dermatite atopica da moderata a grave nell’arco di due anni, KoPra 2024, P012, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
11. Moniaga CS, et al: La patologia del prurito associato all’infiammazione di tipo 2 nella dermatite atopica. Diagnostica 2021, 11, 2090. www.mdpi.com/2075-4418/11/11/2090#,(ultimo accesso 14/05/2024).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 38-40 (pubblicato il 17.6.24, prima della stampa)